In einer umfassenden Umfrage testeten EMBL-Wissenschaftler mehr als 10.000 Medikamentenkombinationen gegen einige der wichtigsten krankheitsverursachenden Bakterien, die antimikrobielle Resistenzen aufweisen und zum Tod führen. Antibiotikaresistenzen, bei denen Krankheitserreger einer Antibiotikabehandlung widerstehen, sind eine dringende Herausforderung für die globale Gesundheit. Eine Studie aus dem Jahr 2022 zeigte, dass im Jahr 2019 fast 5 Millionen Todesfälle auf antibiotikaresistente Bakterien zurückzuführen waren und mehr als 1 Million dieser Todesfälle direkt durch Antibiotikaresistenzen verursacht wurden.
In einer neuen Studie haben Forscher der Typas-Gruppe am EMBL-Labor in Heidelberg systematisch die Wirksamkeit von mehr als 10.000 Medikamentenkombinationen gegen häufig vorkommende multiresistente Bakterien analysiert.
„Bisher wurden spezifische Medikamentenkombinationen untersucht, insbesondere solche, die üblicherweise in der Klinik verschrieben werden“, sagte Elisabetta Cacace, Erstautorin der Studie und ehemalige Doktorandin in Typas‘ Gruppe. „Allerdings fehlte uns ein systematisches Verständnis darüber, wie Kombinationen verschiedener Antibiotikaklassen oder Kombinationen von Antibiotika mit nicht-antibiotischen Medikamenten die bakterielle Physiologie beeinflussen, insbesondere ohne Berücksichtigung des Wirts.“
Ezoic Cacace ist MD und derzeit Postdoc an der ETH Zürich. Während ihrer Zeit in der Typas-Gruppe, die sich auf die Entwicklung von Hochdurchsatzmethoden zur Untersuchung bakterieller Wechselwirkungen (mit der Umwelt oder anderen Arten) und der Physiologie spezialisierte.
Verschiedene Antibiotika zielen auf unterschiedliche Zellstrukturen oder Prozesse innerhalb von Bakterien ab. Sie können synergistisch wirken, was bedeutet, dass ihre kombinierte Wirkung größer ist als die Wirkung jedes einzelnen Arzneimittels, sie können sich aber auch gegenseitig antagonistisch wirken, wobei in diesem Fall die Anwesenheit des einen die Wirkung des anderen behindert. Dieser Antagonismus könnte genutzt werden, um die Kollateralschäden von Antibiotika an der Darmmikrobiota zu mildern.
In einer früheren Studie analysierten Forscher aus Typas‘ Gruppe Kombinationen von Arzneimitteln, die gegen gramnegative Bakterien wirken, eine Gruppe, zu der viele tödliche antimikrobiell resistente Krankheitserreger wie E. coli, Salmonella Enteritidis und Pseudomonas aeruginosa gehören. Viele tödliche antibakterielle Bakterien sind jedoch auch grampositiv, darunter Staphylococcus aureus, dessen Methicillin-resistente Variante (MRSA) jedes Jahr Hunderttausende Menschen tötet. Die Zellwandstruktur dieser Bakterien unterscheidet sich von der gramnegativer Bakterien, was sich auf die Aktivität und Wirksamkeit des Arzneimittels auswirkt.
In der aktuellen Studie untersuchte das Team mithilfe eines fortschrittlichen Robotergeräts gleichzeitig die Auswirkungen von Hunderten verschiedener Dosiskombinationen antibiotischer und nicht-antibiotischer Medikamente auf drei repräsentative grampositive Bakterien – Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae. Neben mehr als 8.000 Kombinationen von 65 verschiedenen Antibiotika in allen wichtigen Kategorien analysierten die Forscher auch mehr als 2.500 Kombinationen antibiotischer Medikamente mit nicht-antibiotischen Medikamenten.
Mit dieser Strategie entdeckte das Team mehr als tausend Interaktionen, darunter Synergien und Antagonismen. Diese Effekte sind hochspeziesspezifisch und sogar stammspezifisch und unterscheiden sich von Wechselwirkungen, die zuvor in Studien an gramnegativen Bakterien festgestellt wurden. Einige dieser Ergebnisse validierten sie auch in vivo, indem sie Mottenlarven mit dem Erreger infizierten und die Fähigkeit spezifischer Arzneimittelkombinationen testeten, die Genesung zu unterstützen.
Die Forscher haben ihre vollständige Interaktionsdatenbank anderen Wissenschaftlern öffentlich zugänglich gemacht, damit sie sie einsehen, erkunden und nutzen können, um neue Synergien und Antagonismen zu finden.
„Wir glauben, dass der Umfang dieser Studie sie einzigartig macht. Es handelt sich um einen so reichhaltigen Datensatz, dass ich denke, dass er noch viele Jahre lang als Grundlage für alle möglichen Hypothesen dienen wird“, sagte Kakas. „Ich finde das auch aus systembiologischer Sicht interessant, weil wir Wechselwirkungen zwischen Medikamenten sehen, die auf bestimmte zelluläre Prozesse abzielen, die vorher nicht bekannt waren.“
„Wir leben in einer Zeit, in der neue Strategien zur Bekämpfung antimikrobieller Resistenzen dringend benötigt werden und die Entwicklung neuer Antibiotika technisch anspruchsvoll, kostspielig und zeitaufwändig ist“, sagte Nassos Typas, Gruppenleiter am EMBL und leitender Autor der Studie. „Die Art der systematischen Arzneimittelwechselwirkungsanalyse, die wir in dieser Studie durchgeführt haben, ebnet den Weg für alternative Lösungen und Behandlungen für bakterielle Infektionen.“