Wissenschaftler haben einen „Selbstmord“-Mechanismus in Ionenkanalrezeptoren entdeckt, die Hitze und Schmerz wahrnehmen. Die Fähigkeit, Hitze und Schmerz genau zu erkennen, ist für den Menschen überlebenswichtig. Allerdings sind die molekularen Mechanismen, die dahinterstecken, wie unser Körper diese Gefahren erkennt, für Wissenschaftler lange Zeit ein Rätsel.

Nun haben Forscher der University at Buffalo die komplexen biologischen Phänomene aufgedeckt, die diese entscheidenden Funktionen steuern. Ihre kürzlich in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Forschung enthüllt eine bisher unbekannte und völlig unerwartete „Selbstmord“-Reaktion in Ionenkanalrezeptoren und erklärt den komplexen Mechanismus der Temperatur- und Schmerzempfindlichkeit. Diese Forschung könnte genutzt werden, um wirksamere Schmerzmittel zu entwickeln.

„Der Grund, warum wir empfindlich auf hohe Temperaturen reagieren, liegt auf der Hand. Wir müssen unterscheiden, was kalt und was heiß ist, damit wir gewarnt werden können, wenn unser Körper in Gefahr gerät“, sagte Dr. Qin Feng, korrespondierender Autor der Studie und Professor für Physiologie und Biophysik an der Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences der Columbia University.

Daher ist es nicht möglich, Temperatur- und Schmerzempfindlichkeit zu trennen.

Qin sagte: „Rezeptoren, die die Temperatur wahrnehmen, vermitteln auch die Weiterleitung von Schmerzsignalen wie schädlicher Hitze. Daher sind diese temperaturwahrnehmenden Rezeptoren auch eines der wichtigsten Ziele für die Schmerzbehandlung. Das Verständnis ihrer Wirkungsweise ist der erste Schritt bei der Entwicklung einer neuen Generation neuer Analgetika mit weniger Nebenwirkungen.“

Die Forscher der Columbia University konzentrierten sich auf eine Familie von Ionenkanälen, die als TRP-Kanäle (Transient Receptor Potential) bezeichnet werden, insbesondere auf TRPV1, einen Rezeptor, der durch Capsaicin, die scharfe Zutat in Chilischoten, aktiviert wird. Dabei handelt es sich um kutane Rezeptoren, die sich an den Enden peripherer Nerven in der Haut befinden.

Der Nachweis der Thermosensitivität dieser Rezeptoren war jedoch eine Herausforderung. Qin erklärte, dass Proteine ​​Wärme absorbieren und sie in eine Energieform umwandeln, die als Enthalpieänderung bezeichnet wird und mit Änderungen in der Proteinkonformation zusammenhängt. Je größer die Temperaturempfindlichkeit des Rezeptors ist, desto größer muss die Enthalpieänderung sein.

Er und seine Kollegen haben zuvor eine ultraschnelle Temperaturklemme entwickelt, um die Aktivierung von Temperatursensoren in Echtzeit zu erkennen. Die Forscher schätzen, dass seine Aktivierungsenergie groß ist, fast eine Größenordnung höher als die anderer Rezeptorproteine. Sie beschlossen dann, zu versuchen, die Wärmeabsorption des Thermorezeptors direkt zu messen, was eine „schwierige“ Aufgabe war, da sie die Entwicklung neuer Methoden und die Anschaffung teurer und hochentwickelter Instrumente erforderte.

Als würde man eine Atombombe zünden

Mithilfe des TRPV1-Rezeptors als Prototyp fanden sie heraus, dass Hitze in diesem Rezeptor starke und komplexe Wärmeübergänge in außergewöhnlichem Ausmaß induzieren kann. Es ist, als würde man eine Atombombe im Inneren des Proteins zünden.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass diese dramatischen thermischen Übergänge des Rezeptors nur einmal auftraten. „Wir haben herausgefunden, dass der Ionenkanal extreme strukturelle Veränderungen in seinem Funktionszustand durchlaufen muss, um seine Hochtemperaturempfindlichkeit zu erreichen, und diese extremen Veränderungen gefährden die Stabilität des Proteins“, erklärt Qin. „Diese überraschenden und unkonventionellen Erkenntnisse führen dazu, dass der Kanal nach dem Öffnen irreversibel zusammenbricht – er begeht Selbstmord.“

Was diesen Befund noch bemerkenswerter mache, sei, so fuhr er fort, dass er den herkömmlichen Erwartungen widerspreche, dass ein Temperaturrezeptor thermisch stabiler sein sollte, insbesondere wenn er innerhalb des Temperaturbereichs aktiviert wird, den er erfassen kann. Die neuen Erkenntnisse widersprechen dieser Erwartung und dem Konzept der Reversibilität, die bei fast allen anderen Rezeptortypen auftritt.

Eine mögliche Erklärung ist ein Dilemma zwischen physikalischen Prinzipien und biologischen Bedürfnissen. Er sagte: „Biologische Anforderungen – die starke Empfindlichkeit der Rezeptoren gegenüber der Temperatur – erfordern eindeutig mehr Energie, als reversible strukturelle Veränderungen im Protein bereitstellen können. Daher müssen Rezeptoren auf unkonventionelle Mittel der Selbstzerstörung zurückgreifen, um ihren Energiebedarf zu decken. Es ist bemerkenswert, wie Temperaturrezeptoren einen Prozess nutzen können, der normalerweise als destruktiv für die physiologische Funktion angesehen wird, um die Proteinentfaltung zu ihrem Vorteil zu nutzen.“

Ob neue Ionenkanäle gebildet werden, um die alten zu ersetzen, ist eine der Fragen, die Qin und seine Kollegen als nächstes untersuchen wollen. Es sei sogar möglich, sagt er, dass Neuronen beschädigte Ionenkanäle auf unerwartete Weise erkennen und „retten“ oder sie mit neu synthetisierten Ionenkanälen auffüllen.

„Da die von den Rezeptoren wahrgenommene hohe Temperatur zu Gewebeschäden führen kann, ist es erwähnenswert, dass sich der Körper möglicherweise nicht um das Schicksal der zerstörten Ionenkanäle kümmert, da das Gewebe ohnehin regeneriert werden muss“, spekuliert Qin. „Dies könnte eine ‚clevere‘ Strategie sein, die von der Natur entwickelt wurde, um den Anforderungen des Kanals an eine hohe Temperaturempfindlichkeit bestmöglich gerecht zu werden.“

Referenz: Andrew Mugo, Ryan Chou, Felix Chin, Beiying Liu, Qiu-XingJiang und Feng Qin, veröffentlicht in Proceedings of the National Academy of Sciences am 28. August 2023: „Suicide Mechanism of TRPV1 Temperature Sensitivity.“

DOI:10.1073/pnas.2300305120

Zusammengestellte Quelle: ScitechDaily