Durch die Anbringung eines Mikropartikel-„Rucksacks“ an wichtige Entzündungszellen, sogenannte Makrophagen, konnten Forscher die Größe von Läsionen und Entzündungen, die durch ein Hirntrauma verursacht wurden, deutlich reduzieren. Dieser neue Ansatz arbeitet mit der Biologie und nicht gegen sie und hat das Potenzial, eine wirksame Methode zur Behandlung schwächender Erkrankungen zu sein.
Im Jahr 2019 gab es weltweit 27,16 Millionen neue Fälle von traumatischer Hirnverletzung, und derzeit gibt es 48,99 Millionen Patienten mit traumatischer Hirnverletzung. Während eine Neuroinflammation unmittelbar nach einer traumatischen Hirnverletzung für die Förderung der Zell- und Geweberegeneration wichtig ist, kann eine langfristige Entzündung zu einer Sekundärverletzung führen. Die Aktivierung von im Gehirn ansässigen Makrophagen – weißen Blutkörperchen, die zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zuständen wechseln können – und anderen Immunzellen kann die Läsionen vergrößern und die Wahrscheinlichkeit von Komplikationen wie Depressionen, sensomotorischen und Gedächtnisstörungen sowie Demenz erhöhen.
Jetzt haben Forscher am Wyss Institute der Harvard University Makrophagen rekrutiert, um bei der Behandlung traumatischer Hirnverletzungen zu helfen. Ausgestattet mit einem Mikropartikel-„Rucksack“ voller entzündungshemmender Moleküle reduzierten diese Makrophagen die lokale Gehirnentzündung, die Läsionsgröße und die Blutung bei Schweinen mit traumatischer Hirnverletzung erheblich.
Samir Mitragotri, einer der Korrespondenzautoren der Studie, sagte: „Millionen Menschen erleiden jedes Jahr traumatische Hirnverletzungen, aber derzeit gibt es keine andere Behandlung als die Kontrolle der Symptome. Wir haben die Zellrucksacktechnologie – die wir zuvor verwendet haben, um die Entzündungsreaktion von Makrophagen auf Krebstumoren zu verbessern – eingesetzt, um eine lokalisierte entzündungshemmende Behandlung im Gehirn durchzuführen, die dazu beiträgt, die Kaskade außer Kontrolle geratener Entzündungen zu reduzieren, die in relevanten Modellen beim Menschen zu Gewebeschäden und Tod führen.“
Wenn Gehirnzellen durch einen traumatischen Aufprall sterben, setzen sie einen Cocktail aus entzündungsfördernden Zytokinen frei, die Immunzellen anlocken, um den Schaden zu reparieren. Diese Zytokine können aber auch die Blut-Hirn-Schranke stören und dazu führen, dass Blut in das Gehirn eindringt, was zu Schwellungen, einer Beeinträchtigung der Sauerstoffversorgung und einer verstärkten Entzündung führt. Es ist ein Teufelskreis aus Blutungen und Schäden, der zu mehr Zelltod führt.
Basierend auf ihrer früheren Arbeit, Makrophagen mit Rucksäcken auszustatten, glauben die Forscher, dass diese Rucksäcke gegen traumatische Hirnverletzungen wirksam sein könnten.
Rick Liao, Co-Erstautor der Studie, sagte: „Es wird allgemein angenommen, dass entzündungshemmende Therapien bei der Behandlung traumatischer Hirnverletzungen wirksam sein können, aber bisher wurde keine Therapie klinisch als wirksam erwiesen. Unsere früheren Forschungen zu Makrophagen haben gezeigt, dass wir die Rucksacktechnologie nutzen können, um ihr Verhalten effektiv zu steuern, wenn sie an der Verletzungsstelle ankommen. Da diese Zellen bereits eine aktive Rolle in der natürlichen Immunantwort des Körpers auf traumatische Hirnverletzungen spielen, hatten wir die Vermutung, dass wir diese bereits bestehende verbessern könnten.“ biologische Eigenschaft, um den anfänglichen Schaden zu reduzieren.“
Der „Zellrucksack“ besteht aus zwei äußeren Schichten aus Dexamethason (einem entzündungshemmenden Steroid-Medikament) und einer mittleren Schicht aus IL-4 (einem immunmodulatorischen Zytokin). Die äußere Schicht von Dexamethason besteht aus Polymilchsäure (PLGA) und die mittlere Schicht aus IL-4 besteht aus Polyvinylalkohol (PVA). Die Kombination von Dexamethason und IL-4 erzeugt eine synergistische entzündungshemmende Wirkung. Die Rucksäcke haben einen durchschnittlichen Durchmesser von 8,2 Mikrometern und eine Dicke von 914 Nanometern und sind so konzipiert, dass sie an der Oberfläche von Makrophagen haften.
Schweine-Makrophagen wurden aus Knochenmark kultiviert und Rucksäcke wurden an der Makrophagenoberfläche befestigt, um Rucksack-Makrophagen-Komplexe zu bilden. Modellschweinen mit traumatischen Hirnverletzungen und Verletzungen der äußersten Kortikalis des Hirngewebes wurde eine intravenöse Injektion verabreicht. Sieben Tage später wurde an der Verletzungsstelle eine höhere Dichte wandernder Makrophagen beobachtet als in anderen Hirnregionen.
Im Vergleich zu Schweinen, denen Kochsalzlösung injiziert wurde, reduzierte die Behandlung mit Rucksackmakrophagen das Gesamtvolumen großer Läsionen um 56 % und auch die Blutungsmenge wurde deutlich reduziert (73 Kubikmillimeter gegenüber 21 Kubikmillimeter). Das Ausmaß der Blutung korreliert positiv mit dem Volumen der Läsion, was darauf hindeutet, dass das Ausmaß der Blutung während der Entwicklung der Läsion einen großen Einfluss auf diese hat. Das Huckepack-Makrophagen reduzierte das minimale Läsionsvolumen (ein Maß für dauerhafte Gewebeschäden) um 47 %. Schweine, die mit Rucksäcken behandelt wurden, hatten auch weniger große Läsionen.
Die Forscher analysierten Mikroglia (Zellen zur Reparatur von Hirnverletzungen) in den Läsionen der behandelten Schweine und stellten im Vergleich zur Kochsalzgruppe einen Rückgang des entzündungsfördernden Markers CD80 fest. Bei Schweinen, die mit Rucksackmakrophagen behandelt wurden, waren auch periphere Entzündungsbiomarker reduziert. Vierundzwanzig Stunden nach der Verletzung hatten die behandelten Schweine 82,7 % Serum-Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-237A), einen wichtigen Regulator der Entzündungsreaktion, verglichen mit 117,5 % in der Kontrollgruppe. Sieben Tage nach der Verletzung war das saure Glia-Fibrillen-Protein (GFAP) im Serum, ein diagnostischer und prognostischer Biomarker für traumatische Hirnverletzungen und Neuroinflammationen, in der Behandlungsgruppe niedriger (75,2 %) als in der Kontrollgruppe (158,4 %).
Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unterschied sich bei behandelten Schweinen nicht von der bei Tieren, die Kochsalzlösung erhielten. In Milz, Leber, Nieren und Lunge wurden keine Toxizitätssymptome aufgrund der Huckepack-Makrophagen-Therapie beobachtet.
Donald Ingber, Gründungsdirektor des Wyss Institute, sagte: „Die Anfälligkeit von Makrophagen gegenüber lokalen Umwelteinflüssen hat Wissenschaftler in der Vergangenheit daran gehindert, ihre immunmodulatorischen Fähigkeiten voll auszuschöpfen. Diese beeindruckende Studie beschreibt eine wirklich neuartige und potenziell leistungsstarke Therapie auf Makrophagenbasis, die Entzündungen, die Grundursache so vieler Krankheiten beim Menschen, auf wirksame und nicht-invasive Weise behandeln kann und dabei mit der Biologie und nicht gegen sie arbeitet.“
Die Forschung wurde in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS Nexus) veröffentlicht.