Zusammenfassung:
Zum ersten Mal haben Wissenschaftler eindeutige molekulare Beweise für das Marfan-Syndrom bei Hauskatzen erhalten. Forscher der Cornell University School of Veterinary Medicine und des Baker Institute for Animal Health fanden heraus, dass zwei Katzenbrüder namens Gary und Shaggy gleichzeitig typische Merkmale des Marfan-Syndroms entwickelten, und bestätigten durch genetische Sequenzierung, dass die Ursache mit Anomalien des FBN1-Gens zusammenhängt. Die am 19. September in Scientific Reports veröffentlichte Studie gilt als die erste vollständige klinische und molekulare Charakterisierung des Marfan-Syndroms bei Hauskatzen.
Diese beiden Katzen zeigten schon in jungen Jahren andere Körpermerkmale als gewöhnliche Katzen. Sie hatten deutlich längere Gliedmaßen. Als sie älter wurden, stellten Tierärzte außerdem fest, dass die Linsen beider Augen verschoben und die Aortenwurzeln erweitert waren. Die Kombination der Ergebnisse stimmte so sehr mit den klassischen Merkmalen des Marfan-Syndroms beim Menschen überein, dass die Forscher zu vermuten begannen, dass sie an der genetischen Störung leiden könnten, die bei Katzen zuvor noch nie eindeutig dokumentiert worden war.
Das Marfan-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die das Bindegewebe im gesamten Körper betrifft. Bindegewebe kommt häufig in Blutgefäßen, Knochen, Bändern, Haut, Augen usw. vor, sodass die Krankheit nicht nur ein Organ betrifft. Bei menschlichen Patienten manifestiert sich das Marfan-Syndrom normalerweise durch eine abnormale Schlankheit der Gliedmaßen und Finger, eine Luxation der Augenlinse und eine Erweiterung der Aorta. Besondere Beachtung verdienen Aortenläsionen, die in schweren Fällen zu einem Aortenaneurysma führen oder sogar lebensbedrohlich sein können.
Die Forscher führten dann eine genetische Analyse bei Gary und Shaggy durch, in der Hoffnung herauszufinden, ob sie tatsächlich am Marfan-Syndrom litten, das dem Menschen ähnelt. Die Sequenzierung des gesamten Genoms ergab schließlich, dass beide Katzen zwei abnormale Kopien des FBN1-Gens trugen, eine von jedem Elternteil.
Das FBN1-Gen ist für die Produktion eines Proteins namens Fibrillin-1 verantwortlich, das ein wichtiger Bestandteil des Bindegewebes bei Menschen und Tieren ist. Fibrillin-1 ist an der Bildung und Aufrechterhaltung der elastischen Faserstruktur beteiligt. Daher kann eine Anomalie von FBN1 gleichzeitig mehrere Systeme wie Knochen, Augen und Blutgefäße betreffen.
Es gibt noch etwas ganz Besonderes an dieser Entdeckung. Beim Menschen erfordert das Marfan-Syndrom in der Regel nur eine Kopie des FBN1-Gens mit einer pathogenen Variante, um die Krankheit auszulösen, es handelt sich also um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Aber Gary und Shaggy trugen gleichzeitig zwei abnormale Kopien von FBN1.
Laut dem allgemeinen genetischen Mechanismus kann es theoretisch zu schwereren Erkrankungen und sogar zu Schwierigkeiten beim Überleben bis ins Erwachsenenalter kommen, wenn beide FBN1-Kopien schwere Funktionsstörungen aufweisen. Daher untersuchten die Forscher weiter, wie diese beiden abnormalen Gene die Produktion von Fibrillin-1 beeinflussten.
Es wurde festgestellt, dass diese FBN1-Mutation das Gen nicht vollständig lahmlegte, sondern den Spleißprozess der RNA des Gens beeinträchtigte. Konkret befindet sich die abnormale Mutation in der Spleißregion in der Nähe von Exon 22 des FBN1-Gens, was dazu führt, dass einige RNA-Transkripte Exon 22 während der Verarbeitung überspringen.
Die Forscher analysierten mit der Oxford Nanopore-Sequenzierungstechnologie komplementäre DNA von betroffenen Katzen und stellten fest, dass etwa 73 % der Transkripte Exon 22-Skipping aufwiesen. Dadurch werden wichtige Strukturbereiche von Fibrillin-1 geschädigt und seine normale Funktion beeinträchtigt.
Aber die restlichen Transkripte konnten immer noch auf normale Weise gespleißt werden, sodass die Katzenzellen die Fähigkeit zur Herstellung von normalem Fibrillin-1 nicht vollständig verloren. Die Forscher bezeichnen diese Situation als „niedrigfunktionale“ oder „teilweise erhaltene“ Variante, was bedeutet, dass die beiden Katzen zwar zwei abnormale Kopien auf genetischer Ebene haben, auf tatsächlicher molekularer Ebene jedoch immer noch einen Teil der normalen FBN1-Funktion behalten.
Die Forscher glauben, dass dies wahrscheinlich erklärt, warum Gary und Shaggy trotz zweier Kopien des abnormalen FBN1 bis ins Erwachsenenalter überleben konnten. Wenn diese Variante die Fibrillin-1-Produktion vollständig blockiert, kann die Krankheit schwerwiegender werden.
Die Forscher führten außerdem eine pathologische Untersuchung des Aortengewebes einer der Katzen durch und stellten fest, dass die elastischen Fasern in der Aorta beschädigt und gebrochen waren. Diese histologische Veränderung steht im Einklang mit den degenerativen Veränderungen in der mittleren Aortenschicht aufgrund einer beeinträchtigten Fibrillin-1-Funktion beim menschlichen Marfan-Syndrom, was die Annahme, dass die beiden Katzen auf der Ebene der Gewebestruktur am Marfan-Syndrom leiden, weiter stützt.
Darüber hinaus fanden die Forscher in einer Kontrollgruppe von mehr als 1.000 Katzen nicht dieselbe FBN1-Variante, was die Glaubwürdigkeit des Zusammenhangs zwischen der Genvariante und den abnormalen Manifestationen der beiden Katzen weiter erhöht.
Diese Studie wurde von der Cornell University School of Veterinary Medicine und dem Baker Institute for Animal Health geleitet und in Zusammenarbeit mit der Universität Gent in Belgien, der University of Pennsylvania und dem Schwarzman Animal Medical Center in New York durchgeführt. Das Forschungsteam kombinierte eine tierärztliche klinische Untersuchung, bildgebende und histopathologische Analyse sowie die Sequenzierung des gesamten Genoms, um die abnormalen Manifestationen und genetischen Grundlagen der beiden Katzen auf mehreren Ebenen zu bestätigen.
Die Forscher sagen, dass die Entdeckung Tierärzten zunächst dabei helfen könnte, ähnliche Fälle zu identifizieren, die in Zukunft auftreten könnten. Da es zuvor noch nie einen eindeutig dokumentierten Fall des Marfan-Syndroms bei Katzen gegeben hatte, gab es keinen ausgereiften diagnostischen Rahmen für das Marfan-Syndrom bei Katzen, auf den sich Tierärzte beziehen konnten, wenn sie Symptome wie ungewöhnlich lange Gliedmaßen, Linsenluxation und Aortenerweiterung entdeckten.
Mit der Bestätigung dieses Falls können Tierärzte einen Test auf das FBN1-Gen in Betracht ziehen, wenn sie in Zukunft eine ähnliche Kombination von Symptomen feststellen, wodurch die Genauigkeit der Diagnose verbessert wird. Die Forscher glauben auch, dass diese Erkenntnisse die Grundlage für die Entwicklung von Gentestinstrumenten für Katzen in der Zukunft bilden könnten.
Die Fälle dieser beiden Katzen haben auch einen gewissen vergleichenden medizinischen Forschungswert. Das Marfan-Syndrom wird seit langem beim Menschen untersucht, doch Fälle bei Tieren, die natürlich vorkommen und der menschlichen Krankheit sehr ähnliche Merkmale aufweisen, sind selten. Daher könnten Gary und Shaggy wichtige natürliche Tiermodelle für die Untersuchung der Funktion des FBN1-Gens und von Bindegewebserkrankungen werden.
Besonders bemerkenswert ist, dass die beiden Katzen, die zwei abnormale FBN1-Kopien tragen, immer noch in der Lage sind, bis ins Erwachsenenalter zu überleben, was Wissenschaftlern neue Möglichkeiten bietet, unterschiedliche Grade des Funktionsabfalls von FBN1 zu untersuchen. Forscher können außerdem beobachten, in welchem Ausmaß die Genfunktion nachlässt, bevor Anomalien in so unterschiedlichen Systemen wie Augen, Knochen und Aorta auftreten.
Derzeit bestätigt diese Forschung hauptsächlich die klinischen Manifestationen und genetischen Mechanismen der Krankheit und bedeutet nicht, dass entsprechend neue Behandlungen für das Marfan-Syndrom bei Katzen oder Menschen entwickelt werden können. Die Forscher glauben, dass in Zukunft noch weitere Fallstudien und experimentelle Studien erforderlich sind, um besser zu verstehen, wie sich FBN1-Anomalien auf den Körper der Katze auswirken und inwieweit es biologische Ähnlichkeiten zwischen diesem Katzenfall und dem menschlichen Marfan-Syndrom gibt.
Für Gary und Shaggy waren ihre ungewöhnlich langen Gliedmaßen zunächst nur eine kosmetische Laune, doch weitere Untersuchungen ergaben eine genetische Störung der Augen, der Aorta und des Bindegewebes im gesamten Körper. Diese Studie bestätigte nicht nur erstmals das Marfan-Syndrom bei Hauskatzen auf molekularer Ebene, sondern zeigte auch, dass die Kombination aus klinischen Beobachtungen einzelner Haustiere und moderner genetischer Sequenzierung genetische Krankheiten entdecken kann, die in der Medizin und Veterinärmedizin noch nie zuvor erfasst wurden.
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