Wissenschaftler der Universität São Paulo haben herausgefunden, dass schweres COVID-19 hauptsächlich durch Schäden an kleinen Blutgefäßen in der Lunge verursacht wird, die auf eine SARS-CoV-2-Infektion zurückzuführen sind. Eine im Journal of Applied Physiology veröffentlichte brasilianische Studie besagt, dass die Bildung von Blutgerinnseln (Thrombosen) in kleinen Blutgefäßen in der Lunge eine frühe Folge einer schweren COVID-19-Erkrankung ist und oft auftritt, bevor eine ausgedehnte Schädigung der Luftbläschen zu Atembeschwerden führt.
Autopsien von neun Menschen, die an einer schweren COVID-19-Erkrankung gestorben sind, zeigten deutliche Muster von Veränderungen in der Lungengefäßstruktur und der Bildung von Blutgerinnseln. Dieser Artikel beschreibt erstmals die subzellulären Aspekte von Endothelschäden und den damit verbundenen thrombotischen Phänomenen, die durch eine Infektion verursacht werden. Der Artikel weist darauf hin, dass die Auswirkungen einer akuten Entzündung auf die mikrovaskuläre Durchblutung der Lunge ein Schlüsselfaktor für die Entstehung einer schweren COVID-19-Erkrankung sind, was dazu beitragen wird, das Verständnis der Pathophysiologie der Krankheit zu vertiefen und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.
„Diese Studie beweist schlüssig, was wir seit Beginn der Epidemie betont haben – schweres COVID-19 ist eine thrombotische Erkrankung. Das SARS-CoV-2-Virus hat eine Adsorptionswirkung auf vaskuläre Endothelzellen, die Zellschicht der Blutgefäße. Wenn es in Endothelzellen eindringt, wirkt es sich zunächst auf die mikrovaskuläre Zirkulation aus.“ Erstautorin des Artikels, Medizinische Fakultät der Universität São Paulo (FM „Das Problem beginnt mit der Gerinnung in den Kapillaren (winzige Blutgefäße, die die Alveolen umgeben) in der Lunge und dann in den größeren Blutgefäßen, die jedes andere Organ erreichen können“, sagte die Lungenärztin Elnara Negri, Professorin an der USP, die als eine der ersten Forscherinnen weltweit zu dem Schluss kam, dass schweres COVID-19 eine thrombotische Erkrankung ist.
In der von FAPESP finanzierten Studie verwendeten Forscher Transmissions- und Rasterelektronenmikroskopie, um die Auswirkungen des Virus auf Lungenendothelzellen bei Patienten mit schwerem COVID-19 zu beobachten, die im Hospital Clínicas, einem von FM-USP betriebenen Allgemeinkrankenhaus, starben.
Neun durch minimalinvasive Autopsien gewonnene Proben zeigten alle eine hohe Rate an thrombotischer Mikroangiopathie – winzige Blutgerinnsel in Arteriolen und Kapillaren, die Organschäden und ischämische Gewebeschäden verursachen können. Die Proben stammten von Patienten, die zwischen März und Mai 2020 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, eine Intubation und Intensivpflege benötigten und an refraktärer Hypoxämie und akutem Atemversagen starben.
Bemerkenswert ist, dass keiner der Patienten in dieser Studie Antikoagulanzien erhielt, da dies zu diesem Zeitpunkt nicht Teil des COVID-19-Behandlungsschemas war. In diesem Zeitraum sind auch keine COVID-19-Impfstoffe verfügbar.
endotheliale Glykokalyxablösung
Negri erklärte, dass das Endothel selbst eine gelartige Glykoproteinschicht namens Glykokalyx aufweist, die als Barriere dient und den Eintritt großer Moleküle und Blutzellen in die Endotheloberfläche reguliert. Diese Barriere verhindert die Blutgerinnung, indem sie die Interaktion der Blutplättchen mit dem Endothel hemmt.
Frühere Untersuchungen von Helena Nader von der Bundesuniversität São Paulo zeigten, dass SARS-CoV-2 hauptsächlich durch Bindung an den Rezeptor ACE-2, ein Protein auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen, einschließlich respiratorischer Epithel- und Endothelzellen, in Zellen eindringt. Zuvor bindet es jedoch an Heparinsulfat, ein Polysaccharid, das ein Hauptbestandteil der Glykokalyx von Endothelzellen ist. „Wenn es in Endothelzellen eindringt, löst es die Ablösung und Zerstörung der Glykokalyx aus, was zu einer Freilegung des Gewebes und einer intravaskulären Koagulation führt. Dieser Prozess beginnt in der Mikrozirkulation“, erklärte Negri.
Da das Virus zunächst auf die Mikrozirkulation der Lunge einwirkt, konnten Kontrasttests, die während der Pandemie durchgeführt wurden, um das Vorhandensein von Blutgerinnseln in großen Blutgefäßen bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung zu untersuchen, das Problem nicht in einem frühen Stadium erkennen. Allerdings ist die endotheliale Dysfunktion ein Schlüsselphänomen bei COVID-19, da sie direkt mit der Aktivierung der für die Krankheit charakteristischen Entzündungsreaktion zusammenhängt. „Eine großflächige virale Invasion und Zerstörung des Endothels stört die Endothelbarriere, beeinträchtigt die Rekrutierung zirkulierender Immunzellen und aktiviert Signalwege, die mit Thrombose und Entzündungen verbunden sind“, sagte sie.
In ihrer Studie stellten die Forscher fest, dass eine Endothelschädigung häufig zwei Prozessen vorausgeht, die bei Atemnot häufig auftreten: das Austreten der Alveolarkapillarmembran und die Ansammlung von intraalveolärem Fibrin (verbunden mit Blutgerinnung und Wundheilung).
Eine am FM-USP von derselben Forschungsgruppe unter der Leitung von ThaisMauad durchgeführte Studie einschließlich Transkriptomik (Analyse aller RNA-Transkripte, sowohl kodierender als auch nicht kodierender Art) zeigte, dass einige mit der Gerinnung und Blutplättchenaktivierung zusammenhängende Wege bereits aktiviert sind, bevor in der Lunge von Patienten mit geschädigten Alveolen eine Entzündung auftritt.
Die Analyse bestätigte auch, dass die Gerinnung kein typischer Prozess ist, der durch die Aktivierung von Gerinnungsfaktoren ausgelöst wird. „Bei COVID-19 ist die Gerinnung auf eine Endothelschädigung zurückzuführen und wird durch NETose [einen Immunmechanismus, der durch die Bildung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) den programmierten Zelltod verursacht], Fehlbildungen der roten Blutkörperchen und die Aktivierung von Blutplättchen verstärkt, die alle das Blut zäher machen und zu vielen Komplikationen führen“, sagte Negri.
Sie fügte hinzu, dass Patienten bei dickem Blut und hohen Thromboseraten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen müssen, wohingegen diffuse Alveolarschäden aufgrund anderer Ursachen des akuten Atemnotsyndroms weniger Flüssigkeit erfordern. Darüber hinaus sind auch der Zeitpunkt und die strenge Kontrolle der Antikoagulation von entscheidender Bedeutung.
Eine weitere Studie eines Forscherteams, zu dem Marisa Dolhnikoff und Elia Caldini gehörten, zeigte, dass Lungenschäden bei schwer an COVID-19 erkrankten Patienten mit dem Grad der NETose zusammenhängen: Je höher der NET-Wert im bei der Autopsie ermittelten Lungengewebe, desto schwerwiegender war der Lungenschaden.
Negri sagte, sie habe zu Beginn der Pandemie begonnen, einen Zusammenhang zwischen COVID-19 und Thrombose zu vermuten, als sie ein Phänomen bemerkte, das an ihre Erfahrung vor etwa 30 Jahren bei Patienten erinnerte, bei denen nach einer Operation am offenen Herzen unter Verwendung von extrakorporaler Zirkulation und Blasenoxygenatoren (die aufgrund von Endothelschäden nicht mehr verwendet werden) eine mikrovaskuläre Koagulation auftrat.
„Dies ist eine Technik, die vor 30 Jahren weit verbreitet war, aber der Lungenschaden, den sie verursacht, ist dem, was bei COVID-19 beobachtet wird, sehr ähnlich. Das habe ich also schon einmal gesehen. Neben dem Lungenschaden besteht eine weitere Ähnlichkeit in der Entwicklung peripherer thrombotischer Phänomene, wie zum Beispiel roter Zehen“, sagte sie.
Wenn sich eine schwere COVID-19-Erkrankung entwickelt, kommt es als Folge einer Kapillarthrombose in der Lunge zu einem Abfall des Blutsauerstoffspiegels. Zu Beginn sammelt die Lunge keine Flüssigkeit an, ist nicht „gesättigt“ und hat weder an Elastizität noch an Elastizität verloren. Das bedeutet, dass sich die Lunge von frühen schweren COVID-19-Patienten nicht wie ein Schwamm mit Flüssigkeit füllt, wie dies bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) der Fall ist. Im Gegensatz dazu kommt es bei Atemversagen im Zusammenhang mit einer schweren COVID-19-Erkrankung zu einer Dehydrierung der Lunge. Die Alveolen sind mit Luft gefüllt, Sauerstoff kann jedoch aufgrund der Kapillargerinnung nicht ins Blut gelangen. Dies führt zu einer sogenannten „glücklichen Hypoxie“, bei der die Patienten weder Atemnot verspüren noch bemerken, dass ihre Sauerstoffsättigung gefährlich niedrig ist.
Als Negri den Intubationsprozess eines schwer erkrankten COVID-19-Patienten beobachtete, wurde ihm klar, dass solche Fälle völlig anders behandelt werden sollten als zu Beginn der Pandemie. „Das Geheimnis bei der Behandlung von Patienten mit schwerem COVID-19 besteht darin, den Patienten gut mit Flüssigkeit zu versorgen und Antikoagulanzien in der richtigen Dosis zu verwenden, d. h. der Dosis, die erforderlich ist, wenn die Sauerstoffsättigung im Krankenhaus zu sinken beginnt (d. h. niedrige Sauerstoffwerte im Blut). Danach muss die therapeutische Dosis des Antikoagulans täglich auf der Grundlage der Bluttestergebnisse berechnet und immer im Krankenhaus durchgeführt werden, um jegliches Blutungsrisiko zu vermeiden. Eine Prophylaxe ist durchschnittlich vier bis sechs Wochen danach erforderlich Ausfluss, weil die Regeneration des Endothels so lange dauert“, sagte sie.
Sie erklärte, dass diese Hydratations- und Antikoagulationskur erforderlich sei, da im Gegensatz zu anderen Arten von ARDS, bei denen Sauerstoff aus der Lunge vor allem aufgrund einer Alveolarentzündung daran gehindert wird, in den Blutkreislauf zu gelangen, die Schädigung des Lungenkapillarendothels ein großes Hindernis in den frühen Stadien einer schweren COVID-19-Erkrankung darstellt.
„Zu Beginn der Pandemie kannte niemand diesen Unterschied zwischen COVID-19 und anderen Arten von ARDS. Tatsächlich war dies der Grund, warum viele italienische Patienten auf Intensivstationen starben“, erinnert sie sich. „Die Behandlungsmöglichkeiten damals waren unterschiedlich.“
Im Jahr 2020, bevor die Studie im Journal of Applied Physiology veröffentlicht wurde, hatten Negri und ihr Forschungsteam beobachtet, dass die Verwendung des Antikoagulans Heparin die Blutsauerstoffsättigung bei kritisch kranken Patienten verbesserte. Im Jahr 2021 führten sie gemeinsam mit Kollegen aus mehreren Ländern eine randomisierte klinische Studie durch, die erfolgreich zeigte, dass eine Heparinbehandlung die Mortalität bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung senken kann. Die Ergebnisse wurden im British Medical Journal veröffentlicht.
„Diese Studie trug dazu bei, die Behandlungsrichtlinien für COVID-19 weltweit zu ändern, indem sie zeigte, dass das Risiko, an COVID-19 zu sterben, um 78 % reduziert wurde, wenn Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff benötigten, sich aber nicht bereits auf der Intensivstation befanden, mit einer Antikoagulation begonnen wurden“, sagte Negri.
Sie erklärte, dass bei schwerem COVID-19 die endotheliale Dysfunktion sofort mit Antikoagulanzien behoben werden sollte. „Die Blutgerinnung muss so schnell wie möglich gestoppt werden, um akute Atemnot und andere Folgen der Krankheit, wie beispielsweise das, was heute als Long-COVID bekannt ist, zu vermeiden“, sagte sie.
Forscher eines britischen Forschungsinstituts veröffentlichten kürzlich einen Artikel in der Zeitschrift Nature Medicine, in dem sie über eine Studie berichteten, in der die einzigen gefundenen Long-COVID-Prognosemarker Fibrinogen und D-Dimer waren, bei denen es sich um Proteine handelt, die mit der Blutgerinnung zusammenhängen, was die thrombotische Natur der Krankheit weiter bestätigt.
„Diese Studie zeigt, dass Long-COVID das Ergebnis unsachgemäß behandelter Blutgerinnsel ist. Mikrozirkulationsprobleme können in mehreren Organen, einschließlich Gehirn, Herz und Muskeln, bestehen bleiben, als hätte der Patient einen leichten Herzinfarkt erlitten“, sagte Negri.
Zusammengestellte Quelle: ScitechDaily