Zusammenfassung:
Nach der Einnahme eines Medikaments, das ursprünglich zur Behandlung von Lungenfibrose eingesetzt wurde, wurde der Patient nach vierwöchiger Einnahme drei Jahre jünger. Dieses Medikament war von Anfang an mit KI verbunden: Die KI bestimmt zunächst, welches Ziel bei Lungenfibrose angegriffen werden soll, und dann entwirft die generative KI die entsprechenden Medikamentenmoleküle.
Die Geschichte ist nicht weit von uns entfernt. Insilico, der Hersteller, hat seinen Hauptsitz in Hongkong und sein wichtiges Team, das für die Entdeckung neuer Arzneimittel sowie Forschung und Entwicklung verantwortlich ist, ist seit langem in Zhangjiang, Pudong, Shanghai ansässig. Vor einigen Jahren wählte die KI aus umfangreichen Krankheitsdaten ein Ziel namens TNIK aus. Dieses Urteil wurde nun in ein echtes Medikament umgesetzt und befindet sich in der zweiten Hälfte der klinischen Studien.
Im Juli dieses Jahres gab Insilico bekannt, dass Rentosertib offiziell in die klinischen Studien der Phase III eingetreten ist und die Rekrutierung von etwa 320 Lungenfibrosepatienten in 47 Zentren plant.
Gerade als dieses Lungenmedikament sich dem Ende seiner Markteinführung näherte, fanden Forscher ein unerwartetes Signal in den Blutproben, die aus der vorherigen Phase IIa übrig geblieben waren.
42 Patienten, sechs verschiedene „Alterungsuhren“ weisen in die gleiche Richtung:
Ihr Blut sieht jünger aus.
Auf diese Weise wurde ein von der KI entdecktes Lungenmedikament plötzlich mit „Anti-Aging“ in Verbindung gebracht.
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Das von der KI vor einigen Jahren gewählte Ziel hat Phase III erreicht
Bevor ein Medikament offiziell erforscht werden kann, muss es zunächst ein biologisches Ziel finden, das einer Intervention würdig ist. Dabei kann es sich um ein Protein, einen Rezeptor oder einen Signalweg handeln, der eng mit dem Krankheitsprozess zusammenhängt.
Dieses Objekt ist das „Ziel“ der Droge.
Das Problem besteht darin, dass es im menschlichen Körper Tausende von Proteinen gibt und Krankheiten eine große Anzahl von Genen, Zellen und Signalwegen betreffen. In der Vergangenheit beruhte die Suche nach neuen Zielen auf einer langfristigen Grundlagenforschung, der schichtweisen Anhäufung von Beweisen und der anschließenden langsamen Entscheidung, in welche Richtung es sich zu wetten lohnte.
Wie das Sprichwort sagt: Zeichne zuerst das Ziel und schieße dann den Pfeil ab. Wenn es ein Problem mit der Beurteilung des Ziels gibt, wird die anschließende Arzneimittelforschung und -entwicklung definitiv schiefgehen.
Man kann sagen, dass KI eine große Rolle bei der Suche nach Zielen gespielt hat.
Es kann gleichzeitig Genome, Transkriptome, Proteome, Krankheitsdatenbanken, Papiere und biologische Netzwerke lesen und herausfinden, welche Proteine und Krankheiten Verbindungen haben, die einer weiteren Überprüfung wert sind, und zwar anhand von Informationen, die weit über das hinausgehen, was Menschen einzeln verarbeiten können.
In den letzten Jahren hat sich die Beteiligung von KI an der Zielerkennung zu einer der wichtigen Richtungen von KI-Pharmazeutika entwickelt. Nature Reviews Drug Discovery, das führende Review-Journal im Bereich der Arzneimittelforschung und -entwicklung, hat dieses Jahr sogar eine Rezension veröffentlicht, in der die Beteiligung der KI an der Zielidentifizierung erörtert wird, und ist der Ansicht, dass sie in diesem Zusammenhang eine immer wichtigere Rolle spielt. Es wurde jedoch auch betont, dass die tatsächliche Etablierung eines Ziels letztlich von der experimentellen und sogar klinischen Verifizierung abhängt.
In diesem Bereich nutzen BenevolentAI und AstraZeneca seit langem Wissensgraphen und maschinelles Lernen, um neue Ziele aus komplexen Krankheitsdaten bei chronischen Nierenerkrankungen, Lungenfibrose und anderen Richtungen zu screenen; Recursion hat auch umfangreiche phänotypische Daten und maschinelles Lernen genutzt, um neue Krankheitsmechanismen zu finden, wie beispielsweise REC-4881. Die wichtigste Entdeckung dahinter ist, dass die Plattform erkannt hat, dass „die Hemmung von MEK1/2 die familiäre adenomatöse Polyposis behandeln kann“, und dass sie nun in Phase II übergegangen ist.
Es ist nicht neu, dass KI Menschen dabei hilft, Ziele zu finden. Die eigentliche Schwierigkeit besteht darin, die Forschung voranzutreiben.
Das vom Algorithmus ausgewählte Ziel muss zunächst experimentell überprüft werden. Sobald die Verifizierung erfolgt ist, muss jemand ein wirklich brauchbares Molekül darum herum entwerfen und dann Toxikologie, Tierversuche, Phase I und Phase II durchlaufen, um zu beweisen, dass es nicht nur „theoretisch sinnvoll“ ist.
Viele von der KI entdeckte Ziele bleiben irgendwo in der Mitte stecken.
Phase I befasst sich hauptsächlich mit der Sicherheit und Phase II beginnt mit Wirksamkeitssignalen und Dosen; In Phase III werden häufig Hunderte oder sogar Tausende von Patienten rekrutiert und mit Placebo oder einer Standardbehandlung unter Bedingungen verglichen, die den realen klinischen Bedingungen näher kommen. Auf dieser Ebene müssen die vorherigen Antworten, die Dutzenden von Menschen „natürlich“ erschienen, oft erneut überprüft werden. Scheinbar offensichtliche therapeutische Wirkungen können durch größere Proben abgeschwächt werden, und Nebenwirkungen, die in kleinen Proben nicht sichtbar sind, können zum ersten Mal auftreten.
Aus diesem Grund ist Phase III normalerweise eine der kritischsten, teuersten und kostspieligsten Phasen, bevor ein Medikament auf den Markt kommt.
Das Bemerkenswerteste an Insilico ist dieses Mal, dass es Rentosertib in die klinischen Phase-III-Studien gebracht hat. Das Unternehmen behauptet, dass dies der erste Fall sei, bei dem „KI neue Ziele entdeckt + generative KI entwirft neue Moleküle“ in die kritische klinische Phase eintritt.
Dieser Weg kann bereits etwa 2019 beschritten werden. Damals nutzte Insilicon noch bekannte Ziele wie DDR1 (Discoid Domain Receptor 1), um zu beweisen, ob generative KI „Moleküle entwerfen kann“. In diesem Jahr generierten sie mithilfe von KI in 21 Tagen Kandidatenmoleküle für DDR1 und führten die In-vivo- und In-vitro-Verifizierung durch, aber es war eher eine Demonstration ihrer Fähigkeiten. Die Fragen wurden von Menschen gestellt und die KI war nur für deren Lösung verantwortlich.
Insilicon begnügt sich nicht damit, Moleküle in der Nähe bekannter Ziele zu finden, sondern nutzt auch seine KI-Zielerkennungsplattform PandaOmics, um direkt aus Krankheitsdaten neue Behandlungsrichtungen zu finden. Idiopathische Lungenfibrose wurde zu einem Testfeld, und die KI verdrängte schließlich TNIK (TRAF2 und NCK interagierende Kinase, eine Proteinkinase, die an der Zellsignalisierung beteiligt ist).
Dann, Ende 2020, wurden die um TNIK herum entwickelten Kandidatenmoleküle offiziell als präklinische Arzneimittelkandidaten identifiziert, was bedeutet, dass sie aus einer großen Anzahl von Kandidatenmolekülen herausgesucht wurden und für systemische Tierversuche und die anschließende klinische Entwicklung bereit sind.
Vom Beginn der Target-Entdeckung bis zur Entwicklung dieses Medikamentenkandidaten vergingen weniger als 18 Monate. Als nächstes muss der menschliche Körper entscheiden, ob diese Antwort zuverlässig ist oder nicht.
Im Februar 2022 trat dieses Medikament, später Rentosertib genannt, in die klinischen Studien der Phase I ein; Im Juli 2023 wurde Phase IIa in China offiziell gestartet, wobei 71 Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose eine 12-wöchige Behandlung erhielten.
Im Juli dieses Jahres startete dieses Medikament offiziell die groß angelegte klinische Verifizierung der Phase III.
Dies ist jedoch nicht das erste Medikament mit KI, das Phase III erreicht.
Vor weniger als einem Monat kündigten Moderna und Merck einen Fall an, der sich dem Ende der Fahnenstange näherte.
Am 19. August gaben die beiden Unternehmen bekannt, dass die personalisierte mRNA-Krebstherapie Intismeran Autogene (V940/mRNA-4157) in Kombination mit Keytruda in der Phase-III-Melanomstudie INTerpath-001 positive Ergebnisse erzielt hat. An der Studie nahmen 1.137 Patienten mit Melanomen im Stadium IIB–IV teil, die durch eine Operation vollständig entfernt worden waren, bei denen jedoch immer noch ein hohes Risiko für ein erneutes Auftreten bestand. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombinationstherapie bei den beiden Schlüsselindikatoren rezidivfreies Überleben und fernmetastasenfreies Überleben besser war als Keytruda allein. Moderna sagte, dies sei das erste Mal, dass eine personalisierte Neoantigen-Therapie positive Phase-III-Ergebnisse erhalten habe.
Auch die Rolle, die KI dabei spielt, ist sehr spezifisch: Der Tumor jedes Krebspatienten kann eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen enthalten. Moderna wird den Tumor und das Blut des Patienten sequenzieren und dann mithilfe einer Reihe von KI-Algorithmen aus diesen Mutationen bis zu 34 „Neoantigene“ herausfiltern, die das Immunsystem am wahrscheinlichsten aktivieren, und schließlich eine mRNA-Therapie entsprechend den unterschiedlichen Mutationskombinationen jeder Person anpassen.
Es handelt sich nicht um den gleichen KI-pharmazeutischen Weg wie bei Rentosertib. Das Problem, mit dem Ersteres konfrontiert ist, ist „bei so vielen Mutationen in einem Patienten, welcher für die Herstellung eines Impfstoffs ausgewählt werden sollte“, während Letzteres eher ähnelt: „Bei so vielen Proteinen und Signalwegen hinter einer Krankheit ist es würdig, als neues Medikamentenziel entwickelt zu werden.“
Aber wenn wir die beiden Projekte zusammenfassen, können wir sehen, dass die Antworten, die durch die KI-Beteiligung gegeben werden, von Computern und frühen Experimenten in klinische Phase-III-Studien übergehen, die wirklich über das Schicksal des Arzneimittels entscheiden.
02
Ein Lungenmedikament, das das Blut „jünger aussehen“ lässt
Gerade als Rentosertib sich auf den Phase-III-Test vorbereitete, fanden Forscher ein unerwartetes Signal aus den Blutproben, die in der vorherigen Phase IIa übrig geblieben waren:
Zweiundvierzig Patienten, sechs verschiedene „Alterungsuhren“, erfassten schließlich das Signal, sich in die „jüngere“ Richtung zu bewegen.
Am konsistentesten war die Gruppe mit der Dosierung von 30 mg zweimal täglich, wobei fünf von sechs Uhrensätzen in Woche 4 auf „jünger“ zeigten. In der Gruppe mit einmal täglicher 60-mg-Dosis ergaben die vier Uhrensätze basierend auf dem tatsächlichen Alterstraining einen vorhergesagten Altersrückgang von etwa 2,7 bis 3,5 Jahren.
Mit anderen Worten, das oben erwähnte „Essen für 4 Wochen macht dich 3 Jahre jünger“ ist nicht nur eine Metapher – zumindest nach proteomischen Indikatoren zu urteilen, ist „Verjüngung“ tatsächlich möglich.
Die Jugend hängt hier hauptsächlich vom Gesamtzustand Tausender Proteine im Blut ab.
Das Forschungsteam analysierte die Blutproben aus der klinischen Phase-IIa-Studie erneut. Letztendlich wurden 42 Patienten in die Proteomanalyse einbezogen und ihnen wurden vor der Einnahme des Arzneimittels sowie in den Wochen 2, 4 und 12 Blutproben entnommen.
Die Forscher haben Tausende dieser Proteine gleichzeitig gemessen und die Daten in sechs unabhängig voneinander entwickelte „proteomische Alterungsuhren“ eingegeben.
Die sogenannte Alterungsuhr kann als Altersvorhersagemodell verstanden werden. Mit zunehmendem Alter zeigen viele Proteine im Blut relativ stabile Veränderungen.
Es ist ein bisschen so, als würde man „sein Alter anhand seines Gesichts erraten“ – Menschen unterschiedlichen Alters zeigen oft regelmäßige Veränderungen bei Falten, Hautzustand und Gesichtsstruktur. Sobald das Modell genügend Daten über Menschen unterschiedlichen Alters gesehen hat, kann es anhand dieser Merkmale abschätzen, wie alt eine Person ungefähr aussieht.
Die proteomische Alterungsuhr macht etwas Ähnliches, außer dass sie nicht auf Gesichter schaut, sondern auf Kombinationen von Hunderten oder Tausenden von Proteinen im Blut.
Was die Forscher also wirklich fragen, ist: Verhält sich das Blut dieser Patienten nach der Einnahme von Rentosertib auf der Proteinebene eher wie das von jungen Menschen oder eher wie das von alten Menschen?
Die Antwort deutet, zumindest in Woche 4, sehr konsequent auf Ersteres hin.
An dieser Stelle muss ich erwähnen, dass dieses Problem nicht erst im Nachhinein entstanden ist.
Einerseits ist die idiopathische Lungenfibrose selbst eine stark altersbedingte Erkrankung, und der Grund, warum TNIK ursprünglich ins Visier von Insilico gerückt wurde, liegt nicht nur darin, dass sie mit Fibrose zusammenhängt. In frühen Analysen wurde TNIK auch mit mehreren klassischen Alterungsmechanismen in Verbindung gebracht.
Auf der anderen Seite betreibt Insilicon schon seit langem Forschung zu Alterung und Langlebigkeit. Daher ließ das Forschungsteam während der klinischen Phase-IIa-Studie vorab kontinuierlich Blutproben, in der Hoffnung herauszufinden, ob ein Medikament, das ursprünglich zur Behandlung der Lunge eingesetzt wurde, auf das Problem des „Anti-Aging“ stoßen würde.
Interessanterweise überschneiden sich das diesmal gefundene „Jugend“-Signal und die Verbesserung der Lungenfunktion nicht vollständig.
In der vorherigen Phase IIa war die deutlichste Verbesserung der Lungenfunktion in der 60-mg-Dosisgruppe einmal täglich zu verzeichnen; Die stabilste Veränderung in der Alterungsuhr war jedoch in der Gruppe, die zweimal täglich 30 mg einnahm. Anschließend verglichen die Forscher Veränderungen der FVC oder der forcierten Vitalkapazität mit Veränderungen des vorhergesagten biologischen Alters und stellten fest, dass zwischen beiden keine starke Korrelation bestand.
Das bedeutet, dass das Blut jünger aussieht, zumindest lässt sich das nicht einfach so erklären, „nur weil die Lungenerkrankung besser ist.“
Das Forschungsteam verglich außerdem die Proteinveränderungen dieser Patienten mit dem natürlichen Alterungsverlauf von mehr als 50.000 älteren Menschen in der britischen Biobank. In der Gruppe, die zweimal täglich 30 mg einnahm, waren einige der Proteinveränderungen tatsächlich dem normalen Alterungsprozess entgegengesetzt.
Ein Medikament, das ursprünglich zur Behandlung von Lungenfibrose eingesetzt wurde, hat eine ganz andere Hypothese:
Wird es mehr als nur die Lunge verändern?
03
„3 Jahre jünger“, weit von der Realität entfernt
Wie weit reicht Anti-Aging?
Wie bereits erwähnt, betreibt Insilicon seit langem Forschung zu Alterung und Langlebigkeit.
Dies ist untrennbar mit dem Gründer Alex Zhavoronkov verbunden, der selbst ein ziemlich typischer „Langlebigkeitsforscher“ auf diesem Gebiet ist. Zhavoronkov verließ die IT-Branche im Alter von etwa 24 Jahren und wandte sich der Altersforschung zu. Der Grund ist ganz einfach: Wenn Menschen wirklich eines Tages weiter in das Universum vordringen wollen, müssen wir selbst zunächst länger leben.
Er geht diesen Weg seit mehr als 20 Jahren.
In jüngsten Stellungnahmen hat er immer wieder betont, dass Menschen zwar bereits in den Weltraum vordringen, mit Maschinen kommunizieren und virtuelle Welten erschaffen können, es für sie aber immer noch sehr schwierig ist, noch ein paar Jahre zu leben.
Angesichts dieses „3 Jahre jüngeren“ Ergebnisses wirkte Zhavoronkov ziemlich zurückhaltend.
In einem Interview mit dem Wall Street Journal überschüttete Zhavoronkov die Aussage, dass „KI bald die menschliche Lebensspanne verdoppeln wird“, direkt mit kaltem Wasser. Er glaubt, dass noch kein Medikament strengen klinischen Studien am Menschen unterzogen wurde und nachweislich das menschliche Leben wirklich verlängert.
Er sagte jedoch auch, dass eine Senkung des Ziels von „Verdoppelung der Lebensspanne“ auf „Umkehr eines Teils des biologischen Alters“ seiner Meinung nach in den nächsten zehn Jahren nicht völlig unmöglich sei.
Und die Frage, die dieses Papier wirklich beantworten muss, ist folgende:
Was bedeutet es, dass die sechs Sätze alternder Uhren wieder zusammenlaufen?
Erstens ist die Stichprobe klein. Diese Proteomik-Analyse ergab nur 42 Lungenfibrose-Patienten. Nach der Aufteilung in vier Gruppen befanden sich in jeder Gruppe nur etwa 9 bis 11 Personen. Obwohl die sechs Uhrensätze die gleiche Richtung haben, analysieren sie dennoch dieselbe Patientengruppe und denselben Satz proteomischer Daten.
Sechs Modelle, die ähnliche Antworten liefern, sind sicherlich überzeugender, als nur das am besten aussehende Ergebnis auszuwählen, aber das bedeutet nicht, dass sechs unabhängige Experimente das Ergebnis reproduziert haben.
Das kritischere Problem ist, dass Lungenfibrose selbst eine große Anzahl von Proteinen verändert, die mit Entzündung, Stoffwechsel und Gewebereparatur zusammenhängen.
Berührt die „Jugend“, die Forscher sehen, das Medikament wirklich den Kern des Alterns, oder ist es nur so, dass sich das Blut nach der Besserung der Krankheit auf natürliche Weise dem Zustand gesunder junger Menschen annähert? Diese Frage ist auch eine der am häufigsten gestellten Fragen bei der Begutachtung von Arbeiten durch Fachkollegen.
Obwohl die Autoren einige Beweise dafür vorgelegt haben, dass das „jüngere“ Signal und die verbesserte Lungenfunktion nicht vollständig synchronisiert sind, reicht dies nicht aus, um eine andere, häufigere Erklärung auszuschließen. Schließlich kann FVC nur einen Teil der Lungenfunktion widerspiegeln. Lungenfibrose beeinflusst auch eine Vielzahl von Systemen wie Entzündung, Stoffwechsel und Gewebereparatur, und diese Veränderungen spiegeln sich auch in den Blutproteinen wider.
Das Papier gab letztendlich zu, dass die vorhandenen Daten den „Anti-Aging-Effekt“ nicht wirklich von den „assoziierten Veränderungen, die durch eine Verbesserung der Krankheit verursacht werden“ trennen können.
Es gibt auch ein weniger schönes, aber sehr wichtiges Detail: Das deutlichste „Jünger“-Signal konzentriert sich in der 4. Woche, geht aber mit der weiteren Einnahme des Arzneimittels nicht ganz zurück.
Bis zur 12. Woche haben einige der Auswirkungen des Alterungsprozesses nachgelassen. Während des Peer-Reviews stellten die Gutachter auch konkret die Frage: Wenn das Medikament den Alterungsprozess wirklich weiter verändert, warum treten dann die schönsten Ergebnisse erst zu einem mittleren Zeitpunkt auf?
Daher wird diese Studie jetzt treffender als exploratives Anti-Aging-Signal bezeichnet, was alles andere als „bewiesen ist, dass Anti-Aging wirksam ist“.
Vadim Gladyshev, ein Alterungsexperte aus Harvard, der von der New York Times interviewt wurde, verwendete ebenfalls eine ähnliche Skala. Er glaubt, dass dies ein sehr klares Signal für die „Vorhersage des biologischen Altersrückgangs“ sei, betont aber auch, dass die Stichprobe klein sei, die Alterungsuhr selbst noch Einschränkungen habe und dieses Medikament diese Wirkung bei gesunden Menschen noch nicht nachgewiesen habe.
KI hat das Lebenselixier sicherlich noch nicht gefunden.
Aber das lässt noch viel Raum für Fantasie. Das Interessanteste an Rentosertib ist nicht, dass es eine Zahl vorübergehend um drei Jahre nach hinten verschiebt, sondern dass es mehrere Dinge aneinanderreiht, die ursprünglich weit auseinander lagen:
KI schlägt zunächst ein Ziel aus komplexen biologischen Daten vor, und generative KI entwirft dann Moleküle um dieses Ziel herum. Nachdem das Medikament in den menschlichen Körper gelangt ist, fragen sich die Forscher abwechselnd: Wird es neben der Behandlung einer bestimmten Krankheit auch einige zugrunde liegende Alterungsprozesse verändern?
Wir können davon ausgehen, dass KI einige biologische Vermutungen, die in der Vergangenheit beim Menschen äußerst schwer zu überprüfen und zu überprüfen waren, schneller in echte Arzneimittelexperimente umwandelt.
Ob in diesen Experimenten wirklich ein Medikament steckt, das die menschliche Uhr endlich zurückdrehen kann – diese Frage ist zumindest jetzt nicht mehr so weit hergeholt.
Für Rentosertib ist der nächste Schritt eigentlich ganz einfach: Schauen Sie sich zunächst an, ob das von der KI vor einigen Jahren in Phase III ausgewählte Ziel wirklich mehr Patienten mit Lungenfibrose verbessern kann.
Lassen Sie uns das zunächst hinter uns bringen und dann darüber sprechen, was sich hinter „3 Jahre jünger“ verbirgt, wird mehr Gewicht haben.
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