Zusammenfassung:
Wissenschaftler erforschen eine vielversprechende neue Strategie gegen Malaria: Sie verwenden Medikamente und ihre Derivate, die ursprünglich zur Krebsbehandlung entwickelt wurden, für den Angriff auf den Malariaparasiten. Forscher an der Universität von São Paulo in Brasilien haben kürzlich herausgefunden, dass eine Gruppe von Verbindungen, die aus Antitumormitteln gewonnen werden, Plasmodium falciparum unter Laborbedingungen in verschiedenen Lebenszyklusstadien gleichzeitig abtöten kann, darunter sowohl im Blutstadium, das bei Patienten Symptome verursacht, als auch im Gametozytenstadium, das für die Übertragung auf Mücken verantwortlich ist.
Die Bedeutung dieser Studie besteht darin, dass weltweite Anti-Malaria-Behandlungen derzeit mit einem immer ernster werdenden Problem der Arzneimittelresistenz konfrontiert sind. Plasmodium falciparum ist einer der Haupterreger, der für schwere Malaria und die meisten Malaria-Todesfälle beim Menschen verantwortlich ist. Resistenzen gegen traditionelle Medikamente wie Chloroquin sind seit langem aufgetreten, und auch Resistenzen gegen die Artemisinin-Kombinationstherapie, die den Kern der aktuellen Behandlung darstellt, haben sich ausgebreitet. Daher ist die Suche nach Malariamedikamenten mit neuen Wirkmechanismen zu einem Forschungsschwerpunkt geworden.
Der Erreger der Malaria ist kein Mikroorganismus mit fester Struktur, sondern wechselt seinen Lebenszyklus ständig zwischen dem menschlichen Körper und Mücken. Nach der Infektion des menschlichen Körpers dringen Malariaparasiten in die roten Blutkörperchen ein und vermehren sich in großer Zahl. In diesem Stadium treten beim Patienten typische Symptome wie periodisches Fieber und Schüttelfrost auf. Anschließend wandelt sich ein Teil des Plasmodium-Parasiten in Gametozyten um. Wenn das Blut, das diese Gametozyten trägt, von einer Mücke gesaugt wird, kann sich der Parasit in der Mücke weiterentwickeln und durch den nächsten Stich auf andere übertragen werden.
Somit könnte ein Medikament, das sowohl das krankheitsverursachende als auch das für die Übertragung im Körper verantwortliche Stadium angreift, theoretisch nicht nur bereits infizierte Patienten behandeln, sondern auch die Ausbreitung von Malaria in der Bevölkerung reduzieren.
Diesmal suchte ein Forschungsteam der Fakultät für Pharmazie der Universität São Paulo nach einem Durchbruch im Wirkmechanismus von Krebsmedikamenten. Als Grundstruktur wählten sie ein Antitumor-Medikament, synthetisierten darüber hinaus 14 verwandte Verbindungen und testeten sie an im Labor gezüchteten Plasmodium falciparum-Parasiten.
Die Ergebnisse zeigten, dass einige der Verbindungen den sich ungeschlechtlich vermehrenden Plasmodium-Parasiten wirksam abtöteten. Dies ist das Stadium, in dem sich Plasmodium-Parasiten in menschlichen roten Blutkörperchen schnell vermehren und Krankheitssymptome verursachen. Die Wirksamkeit gegen dieses Stadium bedeutet also, dass diese Verbindungen das Potenzial haben, als Therapeutika weiterentwickelt zu werden.
Noch bemerkenswerter ist, dass diese Verbindungen auch eine Wirkung auf die Gametozyten haben. Gametozyten verursachen nicht direkt die klassischen Symptome wie asexuelle Plasmodium-Parasiten in roten Blutkörperchen, sie sind jedoch ein kritisches Stadium bei der Übertragung von Plasmodium vom Menschen auf Mücken. Wenn das Medikament Gametozyten aus dem Körper des Patienten entfernen kann, kann es die Wahrscheinlichkeit einer Infektion der Mücken nach der Bluternährung verringern und so die Übertragung von Krankheiten verringern.
Der Grund, warum Forscher über den Einsatz von Krebsmedikamenten nachgedacht haben, liegt darin, dass Krebszellen und Malariaparasiten zwar völlig unterschiedliche Arten von Organismen sind, beide jedoch ein gemeinsames Merkmal in der Arzneimittelforschung haben: Sie sind beide stark von bestimmten Proteinkinasen abhängig.
Proteinkinasen sind eine Art Enzym, das für die Regulierung der Proteinaktivitäten in Zellen verantwortlich ist und an der Zellteilung, dem Wachstum, dem Stoffwechsel und einer Vielzahl anderer Lebensaktivitäten beteiligt ist. Da Krebszellen normalerweise über ungewöhnlich starke Proliferationsfähigkeiten verfügen, sind Proteinkinasen seit langem ein wichtiges Ziel für die Entwicklung von Krebsmedikamenten. Eine große Anzahl von Kinase-Inhibitoren wurde in der klinischen Praxis zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt.
Plasmodium verfügt außerdem über eine große Anzahl von Proteinkinasen, die für sein eigenes Überleben entscheidend sind. Deshalb kamen die Forscher auf eine Idee: Wenn ein Krebsmedikament bestimmte Kinasen hemmen kann, dann könnte es so umgestaltet werden, dass es gezielt auf die Kinasen des Malariaparasiten abzielt.
Tatsächlich hat diese Forschungsrichtung eine ganze Menge Grundlagenforschung angesammelt. Wissenschaftler haben zuvor herausgefunden, dass einige Krebsmedikamente, darunter mTOR-Inhibitoren, die Proteinkinase des Malariaparasiten beeinträchtigen können. Beispielsweise hat das Krebsmedikament Sapanisertib in Tierversuchen eine Antimalariaaktivität gezeigt, und Studien zu seinen Derivaten haben auch eine Aktivität gegen wichtige Kinasen wie Plasmodium PI4Kβ und PKG gezeigt.
Eine andere Studie ergab, dass eine Verbindung, die ursprünglich für menschliche Proteinkinasen entwickelt wurde, Plasmodium falciparum wirksam hemmen kann und möglicherweise den Entgiftungsprozess von Häm stört, das nach der Verdauung des roten Blutkörperchen-Hämoglobins durch Plasmodium entsteht. Dies zeigt, dass die „Umwidmung von Krebsmedikamenten“ nicht nur eine theoretische Idee ist, sondern eine sich ständig erweiternde Richtung der Arzneimittelforschung und -entwicklung geprägt hat.
Diese neueste Forschung der Universität São Paulo befindet sich jedoch noch in einem sehr frühen Stadium. Die kritischste Einschränkung besteht darin, dass die Forscher nur Experimente in einer In-vitro-Kulturumgebung durchgeführt und nicht nachgewiesen haben, dass die Verbindungen mit Malaria infizierte Menschen sicher und wirksam behandeln können.
Diese Unterscheidung ist sehr wichtig. Krebsmedikamente sind in der Regel darauf ausgelegt, sich schnell vermehrende Tumorzellen im menschlichen Körper anzugreifen. Daher sind ihre pharmakologischen Wirkungen oft relativ stark und können auch normale menschliche Zellen beeinträchtigen. Selbst wenn eine Verbindung in der Lage ist, Malariaparasiten in einer Petrischale abzutöten, muss nachgewiesen werden, dass sie den Parasiten in ausreichender Konzentration im menschlichen Körper erreichen kann, ohne für den Menschen inakzeptabel toxisch zu sein.
Die Forscher beobachteten in ihren Experimenten einige ermutigende Anzeichen. Einige Verbindungen behalten ihre Anti-Plasmodium-Aktivität bei und verringern gleichzeitig ihre Toxizität für menschliche Zellen. Dies bedeutet, dass es durch eine weitere Optimierung der Molekülstruktur möglich sein könnte, die Selektivität des Arzneimittels gegenüber Plasmodium zu verbessern, sodass es eher Parasiten als menschliche Zellen angreift.
Ob diese Verbindungen wirklich sicher sind, kann jedoch noch nicht beurteilt werden. In-vitro-Zellexperimente können nur eine frühe Screening-Basis liefern. Letztendlich sind Tierversuche und anschließende klinische Studien am Menschen erforderlich, um ihre Toxizität, Pharmakokinetik, wirksame Dosis und tatsächliche therapeutische Wirkung zu bestimmen.
Eine weitere Stärke dieser Studie ist der mögliche „mehrstufige“ Effekt. Wenn ein Medikament sowohl auf das asexuelle Stadium als auch auf das Gametozytenstadium von Plasmodium wirken kann, kann es die doppelte Funktion haben, die Übertragung zu behandeln und zu blockieren. Wenn darüber hinaus in Zukunft Medikamente entwickelt werden können, die gleichzeitig auf mehrere wichtige Ziele von Plasmodium wirken, könnte dies auch die Wahrscheinlichkeit verringern, dass der Parasit durch eine einzige Mutation eine Arzneimittelresistenz entwickelt.
Multi-Target-Effekte bedeuten jedoch auch, dass bei der Medikamentenentwicklung vorsichtiger vorgegangen werden muss, da auch der menschliche Körper über eine große Anzahl von Proteinkinasen verfügt. Krebsmedikamente wirken vor allem deshalb, weil sie stark in die Signalwege der Zellen eingreifen können. Daher ist die Frage, wie neue Antimalaria-Wirkstoffe bevorzugt auf Malariaparasiten statt auf Menschen wirken können, ein Problem, das im zukünftigen Arzneimitteloptimierungsprozess gelöst werden muss.
Gegenwärtig lässt sich diese Forschung eher als Weg zur Entwicklung eines neuen Medikaments betrachten und nicht als die Entwicklung eines „Anti-Krebs-Medikaments“, das direkt zur Behandlung von Malaria eingesetzt werden kann. Das wirklich Wertvolle daran ist, dass Wissenschaftler nicht bei Null anfangen müssen, um völlig unbekannte chemische Moleküle zu finden, sondern die Fülle an Verbindungs- und Strukturinformationen, die über Jahrzehnte in der Entwicklung von Krebsmedikamenten gesammelt wurden, nutzen können, um Medikamentenkandidaten zu finden, die auf wichtige biologische Prozesse des Malariaparasiten abzielen.
Wenn nachfolgende Tierversuche und klinische Studien beweisen können, dass einige dieser Verbindungen eine gute Sicherheit und Antimalariawirkung haben, dann wird dieser Weg „Arzneimittelwiederverwendung + molekulare Optimierung“ voraussichtlich die Zeit verkürzen, bis neue Antimalariamedikamente von der Laborentdeckung in die klinische Praxis gelangen. Angesichts der kontinuierlichen Entwicklung der Arzneimittelresistenz von Malariaparasiten könnte diese Strategie, die Forschungs- und Entwicklungsergebnisse von Arzneimitteln für andere Krankheiten zu nutzen, um neue Waffen zu finden, in Zukunft auch eine wichtige Ergänzung zur Entwicklung von Malariamedikamenten werden.
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