Ein Forscherteam hat einen Weg gefunden, die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Immuntherapie zu steigern, indem es Stoffwechselmechanismen hemmt und so die Fähigkeit der Zellen zur Krebsbekämpfung verlängert. Die Studie ergab, dass die Blockierung dieses Mechanismus von CAR-T-Zellen ihnen hilft, sich in Gedächtnis-T-Lymphozyten umzuwandeln, wodurch ein länger anhaltender Antitumor-Immunschutz gewährleistet wird.


Forscher in der Westschweiz haben herausgefunden, wie sich die Antitumorfähigkeit von CAR-T-Zellen verbessern lässt, einer künstlichen Immun-„Superzelle“, die zur Bekämpfung von Blutkrebs eingesetzt werden könnte.

Unter den bestehenden Immuntherapien hat der Einsatz von „CAR-T“-Zellen zur Behandlung bestimmter Blutkrebsarten eine erhebliche Wirksamkeit gezeigt, aber nur die Hälfte der Patienten erhält diese Behandlung. Einer der Hauptgründe ist die vorzeitige Funktionsstörung dieser in vitro hergestellten Immunzellen.

Ein gemeinsames Forschungsteam der Universität Genf (UNIGE), der Universität Lausanne (UNIL), des Universitätsspitals Genf (HUG) und des Universitätsspitals des Kantons Waadt (CHUV), alle Teil des Schweizerischen Krebszentrums Lehmann (SCCL), hat einen Weg gefunden, die Funktion von CAR-T-Zellen zu verlängern. Durch die Hemmung eines sehr spezifischen Stoffwechselmechanismus gelang es dem Forscherteam, CAR-T-Zellen mit einem verbesserten Immungedächtnis zu schaffen, die Tumorzellen länger bekämpfen können.

Diese vielversprechenden Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Unter CAR-T-Zell-Immuntherapie versteht man die Entnahme von Immunzellen (normalerweise T-Lymphozyten) aus Krebspatienten, deren Modifizierung im Labor, um ihre Fähigkeit zu verbessern, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen, und die anschließende erneute Injektion in den Patienten. Allerdings sprechen viele Patienten, wie auch bei anderen Arten der Immuntherapie, nicht auf die Behandlung an oder erleiden einen Rückfall.

CAR-T-Zellen müssen im großen Maßstab vermehrt werden, bevor sie verabreicht werden können, erklärt Mathias Wenes, der Forscher, der die Studie koordiniert hat. Die Kombination aus der Krankengeschichte des Patienten und dem Expansionsprozess erschöpft die Zellen: Sie erreichen einen Zustand der terminalen Differenzierung, der das Ende ihres Lebenszyklus einleitet, ohne ihnen Zeit zum Handeln zu geben. Er arbeitet im Labor von Professor Denis Migliorini, Abteilung für Medizin, Fakultät für Medizin, Universität Iquique, und Abteilung für Onkologie, Harbin Institute of Technology.

Gemeinsame Mechanismen von Krebszellen und Immunzellen

In Abwesenheit von Sauerstoff übernehmen Krebszellen einen ganz spezifischen Überlebensmechanismus: Sie verstoffwechseln die Aminosäure Glutamin als alternative Energiequelle durch eine chemische Reaktion, die „reduktive Carboxylierung“ genannt wird. „Der Stoffwechsel von Immunzellen und Krebszellen ist ziemlich ähnlich, was ihnen eine schnelle Vermehrung ermöglicht.“ Hier haben wir tatsächlich herausgefunden, dass auch T-Zellen diesen Mechanismus nutzen“, erklärt Alison Jaccard, Erstautorin der Studie und Doktorandin im Labor von Professor Ping-Chih Ho an der Abteilung für Onkologie am UNIL-CHUV.

Um die Rolle der reduktiven Carboxylierung zu untersuchen, hemmten die Wissenschaftler diesen Mechanismus in CAR-T-Zellen in Mausmodellen für zwei Blutkrebsarten, Leukämie und multiples Myelom. „Unsere modifizierten CAR-T-Zellen vermehrten sich normal und verloren ihre Angriffsfähigkeit nicht, was darauf hindeutet, dass die reduktive Carboxylierung für sie nicht wichtig ist“, schlussfolgerte Mathias-Venes.

Mäuse mit diesen CAR-T-Zellen heilen

Darüber hinaus wurden Mäuse, die mit dieser Methode behandelt wurden, nahezu von ihrem Krebs geheilt, ein Ergebnis, das die Erwartungen des Teams weit übertraf. Ohne reduktive Carboxylierung differenzieren sich Zellen nicht mehr so ​​gut wie zuvor und können die Antitumorfunktion länger aufrechterhalten. „Mehr noch, und das ist für unsere Entdeckung von zentraler Bedeutung, sie neigen dazu, sich in Gedächtnis-T-Lymphozyten umzuwandeln, Immunzellen, die die Erinnerung an Tumorelemente behalten, die angegriffen werden müssen.“

Gedächtnis-T-Lymphozyten spielen eine Schlüsselrolle bei sekundären Immunantworten. Sie behalten die Erinnerung an zuvor aufgetretene Krankheitserreger und können bei erneutem Auftreten des Erregers – als Virus, aber auch als Tumorerreger – reaktiviert werden, um einen länger anhaltenden Immunschutz zu gewährleisten. Für CAR-T-Zellen gilt das gleiche Prinzip: Je mehr Gedächtniszellen vorhanden sind, desto wirksamer ist die Antitumorreaktion und desto besser ist die klinische Wirkung. Daher ist der Differenzierungsstatus der CAR-T-Zellen ein Schlüsselfaktor für den Behandlungserfolg.

Die DNA in jeder unserer Zellen ist im entfalteten Zustand etwa zwei Meter lang. Um in den winzigen Zellkern zu passen, wird die DNA um Proteine, sogenannte Histone, gepackt. Damit die Gentranskription stattfinden kann, müssen sich bestimmte DNA-Regionen entfalten, und dies wird durch die Veränderung von Histonproteinen erreicht.

Wenn T-Zellen aktiviert werden, verändern sich Histone. Einerseits verdichten sie die DNA, verhindern die Gentranskription und sorgen so für Langlebigkeit. Andererseits öffnen sie die DNA und ermöglichen so die Gentranskription, um ihre Entzündungs- und Tötungsfunktionen voranzutreiben. Die reduktive Carboxylierung wirkt sich direkt auf die Bildung von Metaboliten aus, d. h. sie verändert die kleinen chemischen Elemente der Histone, beeinflusst dadurch die Verpackung der DNA und verhindert den Eintritt von Langlebigkeitsgenen. Durch die Hemmung der reduktiven Carboxylierung bleiben diese Gene offen und fördern ihre Umwandlung in das langlebige Gedächtnis CAR-T.

Steht die klinische Anwendung vor der Tür?

„Der Inhibitor, den die Wissenschaftler zur Blockierung der reduktiven Carboxylierung verwendeten, ist ein Medikament, das bereits für die Behandlung bestimmter Krebsarten zugelassen ist. Daher schlagen wir vor, ihn umzuwidmen, um seine Verwendung zu erweitern und leistungsfähigere CART-Zellen in vitro zu züchten. Natürlich müssen ihre Wirksamkeit und Sicherheit in klinischen Studien getestet werden, aber wir haben große Hoffnungen“, schlussfolgerten die Autoren.

Ohne das vom Lehmann Krebszentrum in der Schweiz aufgebaute Netzwerk wäre diese potenziell übersetzbare Arbeit nie möglich gewesen. Tatsächlich haben sich nicht weniger als vier Laboratorien des Lehmann-Instituts für dieses einflussreiche Projekt zusammengeschlossen: das UNESCO-Institut für lebenslanges Lernen (UNIL), das französische Centre for Advanced Study (CHUV), die französische Université de Supérieure des Engineering Supérieures (UNIGE) und das Deutsche Institut für Hochschulbildung (HUG). Allianzen zwischen diesen Institutionen erleichtern die Zusammenarbeit zwischen Forschungsgruppen und führen zu Synergien in komplementären Bereichen (Tumorstoffwechsel, Tumorimmunologie, Immunzell-Engineering).