Forscher haben herausgefunden, dass Millionen von Menschen auf der ganzen Welt eine genetische Variante tragen, die den „explosiven“ Zelltod im Zusammenhang mit Entzündungen kontrolliert. Sie sagen, dies könnte erklären, warum manche Menschen anfällig für entzündliche Erkrankungen sind, und könnte zur Entwicklung personalisierter Behandlungen führen. Beim Zelltod entledigt sich der Körper beschädigter, unerwünschter oder erkrankter Zellen.
Apoptose ist eine Form des Zelltods, die als „programmiert“ gilt, da es sich um einen stark kontrollierten Prozess handelt. Stattdessen gilt es aufgrund seiner unkontrollierten Natur als „unprogrammiert“. Es gibt auch eine neue Form des Zelltods namens Nekrose, die sowohl Apoptose als auch Nekrose nachahmt.
Was Nekrose von anderen Formen des Zelltods unterscheidet, ist ihre Wildheit: im Wesentlichen eine Zellexplosion, die einen Alarm auslöst, der andere Zellen im Körper zur Reaktion bringt. Apoptose löst typischerweise eine immunabschwächende Reaktion aus, während der durch das MLKL-Gen gesteuerte nekrotische Zelltod Moleküle freisetzt, die Entzündungen fördern und zu Krankheiten führen können.
Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des Walter Eliza Hall Institute (WEHI) in Melbourne, Australien, untersuchte, wie sich der nekrotische Zelltod auswirkt, wenn die Gene, die ihn steuern, verändert werden.
„Das ist im Falle einer Virusinfektion eine gute Sache“, sagte Sarah Garnish, die Erstautorin der Studie. „Nekrotische Zellen töten nicht nur infizierte Zellen, sie weisen auch das Immunsystem an, zu reagieren, das Virus zu beseitigen und eine spezifischere, länger anhaltende Immunantwort auszulösen.“ Aber wenn nekrotische Zellen außer Kontrolle geraten oder übermäßig stark werden, kann die Entzündungsreaktion tatsächlich eine Krankheit auslösen. "
Forscher fanden heraus, dass manche Menschen mit einem Polymorphismus geboren werden – dem Vorhandensein von zwei oder mehr Varianten einer bestimmten DNA-Sequenz – der MLKL-Aminosäure Nummer 132 (S132P), der die Fähigkeit von MLKL, Zellen abzutöten, erhöht.
„Bei den meisten von uns stoppt die MLKL, wenn der Körper sie zum Stoppen auffordert, aber es gibt 2 bis 3 Prozent der Menschen, deren MLKL weniger auf das Stoppsignal reagiert“, sagte Garnish. „Während 2 bis 3 Prozent der Menschen nicht viel zu sein scheinen, bedeutet das, wenn man die Weltbevölkerung betrachtet, dass es Millionen von Menschen gibt, die Kopien dieser genetischen Variante tragen.“
Um die potenziellen pathogenen Wirkungen dieser MLKL-Variante beim Menschen zu untersuchen, führten die Forscher die Mausversion der MLKL-Variante in genetisch veränderte Mäuse ein und stellten fest, dass diese Variante einen Funktionsgewinneffekt hervorrief, der zu Immunzelldefekten und Störungen der Blutzellbildung (Hämatopoese) führte.
Die Forscher beobachteten auch eine Verringerung der Anzahl entzündlicher Monozyten, Zellen, die selektiv zu Entzündungsherden wandern, entzündliche Zytokine produzieren und zu lokalen und systemischen Entzündungen beitragen. Dieser Zustand trat bei Mäusen mit induzierter Peritonitis (Entzündung des Bauchfells, der Bauchwandmembranen und der Organe) und bei Mäusen auf, die mit Salmonellen infiziert waren.
Die Forscher sagen, dass die Bedeutung ihrer Ergebnisse darin liegt, wie diese genetische Variante mit Faktoren wie Lebensstil, Infektionsgeschichte und breiterer genetischer Ausstattung interagiert, um das Risiko entzündlicher Erkrankungen zu erhöhen. Dies wird als polygenes Risiko bezeichnet, die kombinierte Wirkung mehrerer Gene auf ein Merkmal oder eine Krankheit.
Joanne Hildebrand, korrespondierende Autorin der Studie, sagte: „Bei Typ-2-Diabetes ist es selten, dass die Veränderung eines Gens darüber entscheidet, ob ein Mensch an der Krankheit erkrankt. Stattdessen spielen viele verschiedene Gene eine Rolle, aber auch Umweltfaktoren wie Ernährung und Rauchen.“
Sie sagen, dass der MLKLS132P-Polymorphismus der Schlüssel zum Verständnis sein könnte, wie MLKL und Nekrose das Fortschreiten der multigenen menschlichen Krankheit regulieren.
„Wir haben diese MLKL-Genvariante nicht mit einer bestimmten Krankheit in Verbindung gebracht, aber wir sehen ein echtes Potenzial für die Kombination mit anderen genetischen Varianten und anderen Umwelteinflüssen, um die Stärke unserer Entzündungsreaktion zu beeinflussen“, sagte Hildebrand.
Ihre Erkenntnisse bieten auch die Möglichkeit, personalisierte medikamentöse Behandlungen für MLKL zu entwickeln. Derzeit untersuchen Forscher jedoch, ob unkontrollierte Nekrose unter bestimmten Umständen von Vorteil sein kann, beispielsweise um eine bessere Abwehrreaktion gegen bestimmte Virusinfektionen zu ermöglichen.
Genetische Veränderungen wie diese häufen sich normalerweise nicht im Laufe der Zeit in einer Population, es sei denn, es gibt einen guten Grund – im Allgemeinen werden sie weitergegeben, weil sie etwas Gutes bewirkt haben. Forscher konzentrieren sich auf die Nachteile dieser genetischen Veränderung, suchen aber auch nach ihren Vorteilen.
Die Forschung wurde in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.