Forscher haben eine neue mit Platin verstärkte photoaktivierbare Verbindung entwickelt, die auf einzigartige Weise Krebszellen ohne Sauerstoff abtötet und so die Einschränkungen bestehender lichtbasierter Krebstherapien überwindet. Ihre Entdeckung ebnet den Weg für die Entwicklung der nächsten Generation von Krebsmedikamenten. Bei der photodynamischen Therapie wird ein Wirkstoff namens Photosensibilisator eingeführt, der dann durch Lichtenergie einer bestimmten Wellenlänge (normalerweise ein Laser oder eine Leuchtdiode) aktiviert wird. Durch Lichtaktivierung erzeugte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) können Krebszellen zerstören und den Prozess der Apoptose oder des programmierten Zelltods einleiten.
Obwohl sich die photodynamische Therapie als wirksame Krebsbehandlung erwiesen hat, besteht ein Problem darin, dass sie die Anwesenheit von Sauerstoff erfordert, um ROS zu produzieren, die zum Zelltod führen. Da die meisten soliden Tumoren eine hypoxische (sauerstoffarme) Mikroumgebung aufweisen, ist die Wirksamkeit herkömmlicher Photosensibilisatoren begrenzt.
Um diese Einschränkung zu überwinden, haben Forscher der City University of Hong Kong einen neuen platinverstärkten Photoaktivator entwickelt, der Krebszellen effektiv abtöten kann, ohne dass Sauerstoff benötigt wird.
Platin(II)-basierte Chemotherapie wird seit vielen Jahren zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt. Allerdings sind sie anfällig für Nebenwirkungen wie Toxizität und Arzneimittelresistenz. Platin(IV) oder Platin(IV) ist ein Roharzneimittel, das heißt, es hat keine pharmakologische Aktivität, bis es nach dem Eindringen in Krebszellen metabolisiert wird, was es attraktiver macht, da es eine höhere Stabilität und weniger Nebenwirkungen als Platin(II)-Verbindungen aufweist.
Frühere Studien haben gezeigt, dass die Zugabe von Übergangsmetallen wie Platin zu Photosensibilisatoren die Effizienz von Photosensibilisatoren verbessern kann. Daher konjugierten die Forscher Platin(IV)-Komplexe mit organischen lichtempfindlichen Liganden und stellten fest, dass dies zu einem Effekt führte, der als „metallverstärkte Photooxidation“ bezeichnet wird. Diese Entdeckung veranlasste sie zur Entwicklung einer neuen Klasse von im nahen Infrarot aktivierten Platin(IV)-Photooxidantien.
Sie injizierten die neue Verbindung intravenös Mäusen mit Tumoren. Vier Stunden später bestrahlten sie die Mäuse mit Nahinfrarotlicht (NIR), um die Photooxidantien zu aktivieren, und stellten fest, dass das Tumorvolumen um 89 % geschrumpft und das Tumorgewicht um 76 % zurückgegangen war, was darauf hindeutet, dass Platin(IV)-Photooxidantien eine tumorunterdrückende Wirkung haben. Während herkömmliche Krebsmedikamente auf Platinbasis die Apoptose von Krebszellen bewirken, stellten die Forscher fest, dass ihre Verbindung eine einzigartige Form des Zelltods verursachte.
Guangyu Zhu, der korrespondierende Autor der Studie, sagte: „Interessanterweise haben wir herausgefunden, dass sich der durch Platin(IV)-Photooxid induzierte ‚Todesmodus‘ von Krebszellen von allen anderen Krebsmedikamenten unterscheidet.“ Durch die doppelte Wirkung von starkem intrazellulärem oxidativem Stress und reduziertem intrazellulärem pH-Wert wird ein einzigartiger Krebszellzerstörungsmodus initiiert.“
Sie beobachteten, dass Platin(IV)-Photooxid, das sich im endoplasmatischen Retikulum von Krebszellen (einem Knotenpunkt für Proteinsynthese und -transport) ansammelt, nach der Aktivierung durch Nahinfrarotlicht biologische Makromoleküle in der Zelle ohne Sauerstoff oxidieren kann, wodurch ROS, Lipidperoxide und Protonen entstehen. Durch ROS und Lipidperoxide erzeugtes oxidatives Löschen zerstört wichtige Bestandteile von Krebszellen, während Protonen den intrazellulären pH-Wert senken und eine ungünstige saure Mikroumgebung bilden.
Darüber hinaus beobachteten die Forscher, dass Platin(IV)-Photooxid das Immunsystem von Mäusen aktivierte und Immunzellen rekrutierte und aktivierte. Im Vergleich zur Kontrollgruppe stieg die Anzahl der T-Helferzellen nach Lichtaktivierung um das Siebenfache und die Anzahl der zytotoxischen T-Zellen um das 23-fache. Zytotoxische oder Killer-T-Zellen erkennen und zerstören Krebszellen direkt, während Helfer-T-Zellen bei der Aktivierung zytotoxischer T-Zellen helfen.
„Durch die Auslösung atypischer Nekrose kann Platin(IV)-Photooxid die Resistenz von Krebszellen gegenüber herkömmlichen photodynamischen Therapie- und Chemotherapeutika überwinden, das Immunsystem aktivieren und Krebszellen effektiv eliminieren“, sagte Zhu. „Diese Ergebnisse dienen als Machbarkeitsnachweis und legen nahe, dass die Entwicklung von Photooxidantien auf Basis metallverstärkter Photooxidation eine vielversprechende neue Richtung für die Entwicklung metallbasierter Krebsmedikamente darstellt.“
Die Forscher planen, präklinische Studien durchzuführen, um die chemischen, biologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der neuen Platin(IV)-Photooxidantien vollständig zu charakterisieren, mit dem Ziel, Verbindungen für klinische Studien zu identifizieren.
Die Forschung wurde in der Zeitschrift Nature Chemistry veröffentlicht.