Forscher haben neue Erkenntnisse über eine weitgehend übersehene zirkuläre RNA in Gehirnzellen und deren Schlüsselrolle bei Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson gewonnen. Ihre Erkenntnisse liefern nicht nur wertvolle Informationen über die molekularen Mechanismen dieser Krankheiten, sondern öffnen auch die Tür für die Entwicklung diagnostischer Tests und Behandlungen.


Im Gegensatz zu linearer RNA hat zirkuläre RNA (circRNA) eine geschlossene Schleifenstruktur ohne freie Enden. Wissenschaftler haben zirkuläre Ribonukleinsäuren (circRNAs) lange Zeit als wenig bedeutsam abgetan und erst vor kurzem wurden sie eingehend untersucht, insbesondere hinsichtlich ihrer Rolle für die Gehirngesundheit.

In einer neuen Studie haben Forscher am Brigham and Women's Hospital in Boston diese mysteriösen circRNAs identifiziert und katalogisiert und herausgefunden, dass sie mit den Eigenschaften von Gehirnzellen und den neurodegenerativen Erkrankungen Alzheimer und Parkinson in Zusammenhang stehen.

Clemens Scherzer, korrespondierender Autor der Studie, sagte: „Zirkuläre RNA wurde lange Zeit als Schrott abgetan, aber wir glauben, dass sie eine wichtige Rolle bei der Programmierung menschlicher Gehirnzellen und Synapsen spielt. Wir haben herausgefunden, dass diese zirkulären RNAs in großen Mengen in Gehirnzellen produziert werden, auch in solchen, die mit Parkinson- und Alzheimer-Erkrankungen in Zusammenhang stehen.“

Die Forscher sammelten neuronale und nicht-neuronale Zellen (zum Vergleich) aus 190 postmortalen menschlichen Gehirnen und nutzten die Gesamt-RNA-Sequenzierung, um den genetischen Code in den zirkulären RNAs der Zellen zu kartieren.

Sie fanden heraus, dass 61 % der synaptischen circRNAs mit Gehirnerkrankungen assoziiert waren. Insbesondere beobachteten sie 4834 circRNAs, die an die zellulären Eigenschaften von Dopamin-Neuronen und Pyramidenneuronen angepasst und mit synaptischen Signalwegen angereichert waren. Dopamin-Neuronen im Mittelhirn steuern Bewegung, Emotionen und Motivation, während Pyramidenneuronen im Schläfenkortex eine wichtige Rolle bei Gedächtnis und Sprache spielen.

„Überraschenderweise sind es die zirkulären RNAs und nicht die linearen RNAs, die von diesen Genorten produziert werden, die die Neuronenidentität bestimmen“, sagte Dong Xianjun, Erstautor der Studie. „Zirkuläre RNA-Diversität liefert fein abgestimmte zelltypspezifische Informationen, die nicht durch die entsprechenden linearen RNAs desselben Gens erklärt werden können.“

Es ist bekannt, dass die Degeneration von Dopamin und Pyramidenneuronen eine Rolle bei der Entstehung neurologischer Erkrankungen spielt. Nach eingehenderer Untersuchung fanden die Forscher heraus, dass 29 % der Parkinson- und 12 % der mit der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang stehenden Gene circRNA produzierten. Sie fanden heraus, dass die Expression einer speziellen circRNA, die vom Parkinson-Gen DNAJC6 in Dopamin-Neuronen produziert wird, reduziert war, bevor Symptome auftraten.

Weltweit fanden sie heraus, dass Gene, die mit verschiedenen Krankheitszuständen assoziiert sind, circRNA produzieren. Suchtbedingte Gene produzieren bevorzugt circRNA in Dopamin-Neuronen, Autismus-bedingte Gene produzieren circRNA in Pyramidenneuronen und Krebs produziert circRNA in nicht-neuronalen Zellen.

Ihre Ergebnisse unterstreichen den möglichen Nutzen von circRNAs. „Natürlich vorkommende circRNAs haben das Potenzial, als Biomarker für bestimmte Gehirnzellen zu dienen, die mit frühen, prodromalen Krankheitsstadien assoziiert sind“, sagte Scherzer. „Zirkuläre RNAs lassen sich nicht so leicht abbauen, was sie zu einem leistungsstarken Berichtsinstrument und Therapeutikum macht. Sie können synthetisch umgeschrieben und als zukünftige digitale RNA-Medikamente verwendet werden.“

Die aktuelle Forschung versteht noch nicht vollständig, wie diese komplexe RNA-Maschinerie die neuronale und synaptische Identität bestimmt. Es bedarf weiterer Forschung zur Funktionsweise von circRNAs und zu den genetischen Regulatoren, die ihr Verhalten steuern.

Allerdings liefert diese Studie die bisher umfassendste Analyse der zirkulierenden RNA in menschlichen Gehirnzellen.

„Die Entdeckung zirkulärer RNAs hat unser Verständnis der molekularen Mechanismen verändert, die neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen“, sagte Dong. „Zirkuläre RNAs sind langlebiger als lineare RNAs und haben Potenzial als RNA-Therapeutika und RNA-Biomarker.“

Die Forschung wurde in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.