Zusammenfassung:
Eine experimentelle CRISPR-Cas9-Gen-Editing-Therapie zeigte in einer ersten klinischen Studie am Menschen interessante lipidsenkende Wirkungen. Die Forscher fanden heraus, dass bei Patienten nach nur einer Infusion ein deutlicher Rückgang des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegels (LDL-C) und der Triglyceridspiegel auftrat und die Wirkung mindestens 12 Monate anhielt. Bei den Patienten, die die höchste Behandlungsdosis erhielten, war LDL-C um 52,5 % und die Triglyceride um 47,8 % nach einem Jahr im Vergleich zu vor der Behandlung reduziert.
Die experimentelle Therapie namens CTX310 wurde von CRISPR Therapeutics entwickelt und richtet sich an Menschen, deren Cholesterin und andere Blutfette selbst mit bestehenden medikamentösen Behandlungen nicht ausreichend kontrolliert werden können. Im Gegensatz zu herkömmlichen lipidsenkenden Behandlungen, die eine Langzeitmedikation erfordern, ist CTX310 darauf ausgelegt, die Art und Weise, wie die Leber Blutfette reguliert, durch eine Genbearbeitung grundlegend zu verändern, sodass die lipidsenkende Wirkung über einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden kann.
Das Zielgen, auf das CTX310 abzielt, ist ANGPTL3. Dieses Gen ist an der Regulierung des menschlichen Fettstoffwechsels beteiligt und das von ihm produzierte Protein beeinflusst den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut. Die Forscher hoffen, dass durch das Ausschalten von ANGPTL3 in Leberzellen diese schädlichen Blutfette langfristig auf einem niedrigeren Niveau gehalten werden können.
CTX310 nutzt dazu das CRISPR-Cas9-System. CRISPR-Cas9 kann bestimmte Regionen in der DNA schneiden und bearbeiten. Bei der Entwicklung von CTX310 wird das Genbearbeitungswerkzeug an die Leber abgegeben, um das ANGPTL3-Gen in Leberzellen zu deaktivieren. Da die Leber ein wichtiges Organ des menschlichen Körpers für die Regulierung der Blutfette ist, kann nur die Veränderung eines Teils ihrer Zellen zu nachhaltigen systemischen lipidsenkenden Effekten führen.
An dieser klinischen Phase-I-Studie nahmen insgesamt 15 Patienten teil, bei der CTX310 zum ersten Mal an Menschen getestet wurde. Die Probanden erhielten eine intravenöse Infusion in Dosen von 0,1, 0,3, 0,6 und 0,8 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Patienten müssen vor der Verabreichung von CTX310 außerdem eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden und Antihistaminika erhalten, um die mit der Infusion und der Immunantwort verbundenen Risiken zu verringern.
Forscher haben nach der Behandlung weiterhin die ANGPTL3-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel der Patienten gemessen. Zuvor veröffentlichte erste Ergebnisse zeigten, dass die Blutfette des Patienten nach zweimonatiger Behandlung deutlich gesunken waren, und die dieses Mal veröffentlichten Daten konzentrieren sich auf die Beantwortung einer kritischeren Frage: Wie lange kann die lipidsenkende Wirkung dieser Genbearbeitung anhalten?
Die Ergebnisse zeigten, dass die lipidsenkende Wirkung über den gesamten 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraum anhielt und in allen Dosisgruppen nachhaltige Reduzierungen beobachtet wurden. In der Gruppe mit der höchsten Dosis lag der LDL-C-Wert nach einem Behandlungsjahr immer noch um 52,5 % unter dem Ausgangswert, und die Triglyceride waren um 47,8 % niedriger.
Das bedeutet, dass der „schlechte Cholesterinspiegel“ in seinem Blut nach einer Behandlung ein Jahr später immer noch nur etwa halb so hoch ist wie vor der Behandlung. Für Menschen, die eine langfristige Kontrolle ihres hohen Cholesterinspiegels benötigen und dieser Effekt in größeren klinischen Studien bestätigt werden kann, könnte eine einmalige Gen-Editing-Behandlung theoretisch das Modell traditioneller lipidsenkender Behandlungen, die eine langfristige kontinuierliche Medikation erfordern, verändern.
Das Fortbestehen dieses Effekts ist besonders besorgniserregend, da sich die Genbearbeitung grundlegend von gewöhnlichen Medikamenten unterscheidet, sagten die Forscher. Herkömmliche Medikamente erfordern in der Regel eine kontinuierliche Verabreichung, um ihre Wirksamkeit aufrechtzuerhalten, während CTX310 darauf abzielt, ANGPTL3 auf der DNA-Ebene von Leberzellen dauerhaft abzuschalten. Solange die editierten Leberzellen also weiter existieren und den entsprechenden Zustand beibehalten, kann die lipidsenkende Wirkung theoretisch weiterhin entstehen.
Allerdings sind die aktuellen Studien noch sehr klein. Anhand der Daten von 15 Patienten kann beurteilt werden, ob CTX310 eine weitere Untersuchung wert ist. Sie reichen jedoch bei weitem nicht aus, um zu beweisen, dass diese Therapie sicher und wirksam ist, geschweige denn, ob sie in Zukunft Statine oder andere ausgereifte lipidsenkende Behandlungen ersetzen kann.
Sicherheit ist auch in dieser Studie einer der wichtigsten Beobachtungsindikatoren. Während der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit fanden die Forscher keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der CTX310-Behandlung. Das Forschungsteam ist davon überzeugt, dass die aktuellen Ergebnisse ermutigend sind, aber aufgrund der sehr begrenzten Stichprobengröße sind größere klinische Studien immer noch ein notwendiger Schritt, um die Sicherheit der Therapie zu bewerten.
Die Gen-Editing-Therapie hat auch ein wichtiges Problem, das sich von gewöhnlichen Medikamenten unterscheidet, nämlich dass die therapeutische Wirkung langfristig oder sogar dauerhaft sein kann. Sobald die DNA verändert wurde, können die Wirkungen der Behandlung nicht durch einfaches Absetzen des Medikaments sofort verloren gehen. Daher müssen Forscher Patienten zusätzlich zu kurzfristigen Nebenwirkungen auch langfristig auf verzögerte Immunreaktionen, Leberprobleme, Off-Target-Editing oder andere zuvor unerwartete Auswirkungen beobachten.
Daher verlangt die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine langfristige Sicherheitsüberwachung für alle Teilnehmer an klinischen Studien, die Gen-Editing-Therapien erhalten. Probanden in der CTX310-Studie werden bis zu 15 Jahre lang zusätzlich nachbeobachtet, um mögliche Langzeiteffekte der Genbearbeitung zu beobachten.
Eine weitere wichtige Bedeutung dieser Studie besteht darin, dass sie die Möglichkeit zeigt, die CRISPR-Genbearbeitung von seltenen genetischen Krankheiten auf häufige chronische Krankheiten auszudehnen. Bisher haben CRISPR-Therapien vor allem bei schwerwiegenden genetischen Erkrankungen wie der Sichelzellenanämie Aufmerksamkeit erregt, doch CTX310 versucht, auf häufigere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen abzuzielen.
Hoher LDL-Cholesterinspiegel und hohe Triglyceride sind wichtige Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Erhöhtes LDL-Cholesterin fördert die Bildung von atherosklerotischem Plaque, während langfristig erhöhte Triglyceride auch mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sind. Wenn eine einzelne Genänderung diese beiden Blutfette gleichzeitig und langfristig reduzieren könnte, könnte dies theoretisch das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse verringern.
Es ist jedoch zu beachten, dass diese aktuelle Studie nur beweist, dass CTX310 die Blutfette kontinuierlich senken kann, und nicht, dass Patienten klinische Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod reduzieren. Um diese Frage zu beantworten, sind größere und längere klinische Folgestudien erforderlich.
Die Ergebnisse wurden vom Forschungsteam der Cleveland Clinic bekannt gegeben und im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Luke Laffin, der Erstautor der Studie und Kardiologe an der Cleveland Clinic, sagte, dass die einjährigen Follow-up-Ergebnisse im Vergleich zu den im November 2025 veröffentlichten vorläufigen Daten zeigen, dass die lipidsenkende Wirkung von CTX310 deutlich anhält.
Die Forschung wurde von CRISPR Therapeutics finanziert, und Laffins Einrichtung hat auch Forschungsgelder vom Unternehmen erhalten. Das Forschungsteam plant derzeit, den Umfang der klinischen Forschung weiter auszubauen, um die Sicherheit, optimale Dosierung und langfristige lipidsenkende Wirkung von CTX310 weiter zu bewerten.
Wenn Folgestudien die langfristige Sicherheit und den kardiovaskulären Nutzen nachweisen können, könnte diese Art der „einmaligen, langfristigen lipidsenkenden“ Gen-Editing-Therapie neue Behandlungsmethoden für einige Patienten bieten, deren Blutfette mit herkömmlichen Medikamenten nur schwer zu kontrollieren sind. Doch aus heutiger Sicht befindet sich CTX310 noch in einem sehr frühen Stadium der klinischen Entwicklung und es ist noch ein langer Weg, bis es zu einer Routinebehandlung wird, die von normalen Patienten akzeptiert werden kann.
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