Zusammenfassung:
Wissenschaftler haben herausgefunden, dass der allmähliche Verlust des Y-Chromosoms bei Männern mit zunehmendem Alter möglicherweise nicht nur ein häufiges genetisches Phänomen im Alterungsprozess ist, sondern möglicherweise auch direkter mit der Entstehung und Entwicklung von Krebs zusammenhängt. Eine neue Studie von Forschern der University of Arizona ergab, dass sich der Grad des Y-Chromosomenverlusts in einem Gewebe mit der Entfernung vom Krebsgewebe erheblich ändert. Je näher am Tumorgebiet, desto schwerwiegender ist der Verlust des Y-Chromosoms. Dieses Phänomen könnte einen neuen Biomarker für die Früherkennung von Krebs darstellen.
Das Y-Chromosom selbst ist ein relativ kleines Chromosom im menschlichen Genom und trägt nur ein paar Dutzend Gene. Viele Gene auf dem Y-Chromosom sind nicht nur an Prozessen wie der Bestimmung des männlichen Geschlechts und der Spermienproduktion beteiligt, sondern sind auch nicht direkt an den täglichen physiologischen Aktivitäten des menschlichen Körpers beteiligt, wie eine große Anzahl von Genen auf anderen Chromosomen. Daher glaubte die wissenschaftliche Gemeinschaft in der Vergangenheit, dass der allmähliche Verlust des Y-Chromosoms in einigen Zellen erwachsener Männer möglicherweise nur eine genetische Veränderung mit begrenzten Auswirkungen während des Alterungsprozesses sei.
Aber in den letzten Jahren haben immer mehr Studien ergeben, dass die Situation möglicherweise nicht so einfach ist. Etwa 40 % der 70-jährigen Männer haben einen Teil ihres Körpergewebes verloren; im Alter von 90 Jahren liegt dieser Anteil bei nahezu 60 %. Da nicht alle Zellen im Körper gleichzeitig das Y-Chromosom verlieren, sondern einige Zellen diese Veränderung durchlaufen, bildet sich im menschlichen Körper ein „Mosaik“-Zustand: Verschiedene Zellen derselben Person können normale XY-Chromosomen haben oder nur das X-Chromosom übrig bleiben.
Dieses Phänomen wird „Mosaik-Y-Chromosomenverlust“ oder auf Englisch mLOY genannt. Frühere Studien haben gezeigt, dass mLOY statistisch mit einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen verbunden ist, darunter chronische Nierenerkrankungen, Gewebefibrose und ein erhöhtes Risiko einer schweren COVID-19-Infektion. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler häufig den Verlust von Y-Chromosomen bei Nierenzellkarzinomen und Speiseröhrenkrebsgeweben beobachtet und begannen daher weiter zu untersuchen, ob es sich nur um ein Begleitphänomen nach der Krebsentstehung handelt oder ob es möglicherweise an der Krebsentstehung beteiligt ist.
Diesmal analysierte das Forschungsteam rund 1.000 Gewebeproben von mehr als 400 männlichen Spendern. Die Proben umfassten 11 Hauptorgane und umfassten außerdem normales Gewebe, präkanzeröses Gewebe und bösartiges Tumorgewebe. Die Forscher erstellten so eine Karte des Ausmaßes des Y-Chromosomenverlusts und der Veränderungen der Genexpression in verschiedenen Gewebezuständen.
Die Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von Y-Chromosomen nicht einfach ein „Ja oder Nein“-Zustand in Krebsgeweben ist, sondern eher ein kontinuierlicher Gradient. Der Grad des Verlusts von Y-Chromosomen in normalen Geweben ist relativ gering, steigt nach Eintritt in präkanzeröse Bereiche weiter an und ist bei bösartigen Tumoren und nahegelegenen Geweben deutlicher zu erkennen.
Die Forscher beschreiben dieses Phänomen als einen allmählich steiler werdenden Hügel: Je näher das Gewebe am Krebs liegt, desto schwerwiegender wird der Verlust des Y-Chromosoms. Diese Entdeckung verändert einen Teil des bisherigen Verständnisses der Beziehung zwischen mLOY und Krebs, da sie darauf hindeutet, dass der Verlust von Y-Chromosomen nicht nur innerhalb bereits gebildeter Tumorzellen auftreten kann, sondern sich auch auf die weitere Gewebeumgebung rund um den Tumor auswirken kann.
Die Forscher haben außerdem die Transkriptionsaktivität der Gene in den Geweben gemessen. Die Ergebnisse zeigen, dass je mehr Y-Chromosomen ein Gewebe enthält, desto höher ist im Allgemeinen die Expression von Y-Chromosomen-bezogenen Genen. Dies zeigt, dass Veränderungen in der Anzahl der Y-Chromosomen möglicherweise keine rein genetischen Marker sind, sondern die Genaktivität von Zellen direkt verändern können.
Das Forschungsteam geht davon aus, dass diese Veränderung einen sogenannten „Feldeffekt“ auslösen könnte. Mit anderen Worten: Wenn einige Gewebezellen nach und nach ihr Y-Chromosom verlieren, ändern sich die Expression verwandter Gene und der Zellstatus. Dieser Effekt kann sich auf die umgebende Gewebeumgebung ausbreiten und so mehr Zellen anfälliger für Krebs machen.
Frühere Untersuchungen haben ähnliche Gradienten zwischen dem Grad des Y-Chromosomenverlusts und der Schwere anderer Krankheiten festgestellt. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist es beispielsweise wahrscheinlicher, dass Patienten mit einem stärkeren Verlust des Y-Chromosoms Herz-Kreislauf-Probleme entwickeln. Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass mLOY möglicherweise kein völlig harmloses altersbedingtes genetisches Phänomen ist.
Basierend auf früheren Forschungsergebnissen spekulierten die Forscher, dass ein anhaltender Verlust des Y-Chromosoms zu einer lokalen Entzündung führen und den biologischen Zustand des Gewebes weiter verändern könnte, wodurch es für Zellen einfacher wird, in eine Umgebung einzudringen, die der Krebsentstehung förderlich ist. Allerdings handelt es sich bei diesem Mechanismus noch um eine Forschungshypothese, und es kann nicht nachgewiesen werden, dass der Verlust des Y-Chromosoms selbst die direkte Ursache für Krebs ist.
Das wirklich wichtige Ergebnis dieser Studie ist, dass es einen klaren räumlichen Zusammenhang zwischen dem Verlust von Y-Chromosomen und Tumoren gibt. Je näher das Gewebe dem Tumor kommt, desto stärker wird der Verlust der Y-Chromosomen. Die Forscher gehen davon aus, dass dieser „Gradient“ in Zukunft ein hilfreicher Hinweis für Ärzte sein könnte, um festzustellen, ob sich im Gewebe ein potenzieller Tumor befindet.
Dan Theodorescu, ein urologischer Onkologe an der University of Arizona und leitender Autor der Forschungsarbeit, sagte, dass, wenn sich dieses Muster in weiteren Untersuchungen bestätigt, Ärzte in Zukunft möglicherweise kleine Tumoren erkennen könnten, die bei Routinebiopsien nicht direkt entdeckt werden, indem sie den Grad des Y-Chromosomenverlusts im Gewebe ermitteln.
Dies ist potenziell besonders wertvoll für die Krebsdiagnose. Bei der herkömmlichen Biopsie wird dem Patienten ein kleines Stück Gewebe zur pathologischen Analyse entnommen. Wenn der Tumor sehr klein ist oder die Entnahmestelle den Tumor nicht abdeckt, kann die Diagnose übersehen werden. Wenn der Verlust von Y-Chromosomen Veränderungen im Gewebe rund um einen Tumor widerspiegelt, könnte dies theoretisch als zusätzliches „Warnzeichen“ dienen, um Ärzten bei der Entscheidung zu helfen, ob ein Bereich weitere Untersuchungen verdient.
Die Forscher glauben jedoch derzeit nicht, dass der Verlust des Y-Chromosoms direkt als Methode zur Krebsdiagnose genutzt werden kann, und sie haben auch nicht nachgewiesen, dass alle Männer, die mLOY entwickeln, auch an Krebs erkranken. Der Verlust von Y-Chromosomen selbst kommt mit zunehmendem Alter sehr häufig vor und die Krebsentstehung wird durch eine Kombination genetischer, umweltbedingter und Lebensstilfaktoren beeinflusst. Daher ist das derzeit genauere Verständnis, dass mLOY eher ein biologischer Marker im Zusammenhang mit dem Krebsrisiko als ein eindeutiger Krebsprädiktor sein könnte.
Die Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „JCI Insight“ veröffentlicht. Das Forschungsteam muss im nächsten Schritt noch eine Überprüfung mit mehr Proben und verschiedenen Krebsarten durchführen und weiter bestätigen, ob der Verlust des Y-Chromosoms eine der Ursachen für die Krebsentstehung oder ein Ergebnis des Karzinogeneseprozesses ist. Wenn sich herausstellt, dass dieser räumliche Gradient einen stabilen diagnostischen Wert hat, könnte eine Chromosomenveränderung, von der ursprünglich angenommen wurde, dass sie mit dem Altern einhergeht, in Zukunft ein wichtiger Hinweis bei der Suche nach Krebs im Frühstadium werden.
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