Zusammenfassung:
Forscher der Northwestern University und der University of California in Santa Barbara fanden heraus, dass Tau-Proteine, wenn sie pathologische Fasern bilden, zunächst über eine bestimmte, durch Wassermoleküle stabilisierte Region aneinander binden und dann nach und nach die strukturelle Übereinstimmung vervollständigen. Diese in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Studie liefert neue mechanistische Hinweise zum Verständnis, wie abnormale Proteine bei Tauopathien wie der Alzheimer-Krankheit normale Tau-Proteine „rekrutieren“, und weist auch auf ein potenzielles Ziel für Interventionen hin.
Tau-Protein ist normalerweise an der Aufrechterhaltung der inneren Struktur von Nervenzellen beteiligt. Bei Tauopathien wie der Alzheimer-Krankheit und der frontotemporalen Demenz kann sich Tau jedoch abnormal falten und zu Fasern und neurofibrillären Knäueln aggregieren. Vorhandene pathologische Fasern können auch als „Samen“ dienen, um neue Tau-Moleküle zur Verbindung anzulocken und sie zu veranlassen, ähnliche abnormale Formen anzunehmen, wodurch sich die Aggregation weiter ausdehnen kann. Das Forschungsteam versuchte zu erklären, wie diese Tau-Moleküle, denen selbst eine feste Struktur fehlt, am Ende der Faser präzise ausgerichtet werden können und entlang der ursprünglichen Struktur wachsen können.
Die Forscher nutzten Kernspinresonanz, um die Veränderungen in Tau-Fragmenten beim Auftreffen auf vorhandene Fasern in Echtzeit zu verfolgen, und kombinierten Molekulardynamiksimulationen, um Wassermoleküle auf der Faseroberfläche zu analysieren. Das Experiment konzentrierte sich auf ein manipuliertes Tau-Fragment, das aus 19 Aminosäuren besteht, die Positionen 295 bis 313 abdeckt und die krankheitsassoziierte P301L-Mutation trägt. Die Ergebnisse zeigten, dass die hydrophobe Region in der Nähe von Position 300 ein bevorzugter Kontaktpunkt war: Die Tau-Moleküle „parkten“ hier zuerst, und dann falteten sich die restlichen Tau-Moleküle nach und nach und betteten sich in die vorhandenen Fasern ein. Die Forscher bezeichneten diesen Vorgang als „Docking-Locking“.
Wassermoleküle rund um diesen Hotspot bilden eine dynamische und geordnete Hydratationsschicht, die hydrophobe Bereiche umhüllt, die nicht leicht mit Wasser kompatibel sind. Das Forschungsteam geht davon aus, dass bei der Annäherung eines anderen Tau-Moleküls lokale Wassermoleküle ausgestoßen werden, wodurch die beiden Bindungsbereiche in Kontakt kommen und sich ausrichten, was zu einer Verlängerung der Faser führt. Mit anderen Worten: Wasser ist nicht nur eine Hintergrundumgebung, sondern kann an den ersten Bindungsschritten der pathologischen Proteinaggregation beteiligt sein.
Um zu testen, ob diese Position kritisch ist, führten die Forscher eine ortsspezifische Markierung an verschiedenen Teilen des Tau-Fragments durch. Nach der Blockierung des Hot Spots wurde die templatinduzierte Aggregation deutlich gestört und die gebildeten Fasern waren kürzer; Eine ähnliche Behandlung an anderen Orten außerhalb des Hotspots hatte viel geringere Auswirkungen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Entwicklung von Molekülen, die auf diese Bindungsregion abzielen, voraussichtlich die Ausbreitung abnormaler Tau-Fasern verlangsamen oder in Zukunft bei der Entwicklung diagnostischer Werkzeuge helfen wird.
Diese Arbeit ist jedoch derzeit Grundlagenforschung und beweist nicht, dass die Sperrung dieser Website die Alzheimer-Krankheit verhindern oder behandeln kann. Bei den Experimenten wurden hauptsächlich kurze Tau-Fragmente mit Mutationen und in vitro hergestellten Fasern verwendet, die nicht an Patienten, Tiermodellen oder klinischen Behandlungen verifiziert wurden. Ob dieser Hotspot bei verschiedenen Tau-Konformationen und verschiedenen Tau-Protein-Erkrankungen immer derselbe ist, muss noch bestätigt werden. Das Forschungsteam erklärte, dass es notwendig sei, zu testen, ob dieser Mechanismus auf vollständigere Tau-Proteine angewendet werden könne, und zu untersuchen, ob dieser Prozess sicher im Gehirn beeinflusst werden könne.
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