Zusammenfassung:
Im Kampf gegen bösartige Tumore ist Lungenkrebs immer noch eine der Krebsarten mit der höchsten Todesrate. Kürzlich veröffentlichte ein Forschungsteam der Columbia University Vagelos School of Medicine eine bahnbrechende Studie in der Zeitschrift Nature Immunology. Wissenschaftler haben eine bisher unbekannte Gruppe spezieller Fibroblasten rund um Lungentumoren entdeckt, die als „Schutzschirm“ für bösartige Tumore fungieren und Krebszellen dabei helfen können, der Erkennung und Eliminierung durch das Immunsystem des Wirts erfolgreich zu entgehen.
Diese Entdeckung enthüllt nicht nur einen Schlüsselmechanismus, durch den Lungenkrebs der Immunüberwachung entgeht, sondern weist auch auf eine neue Richtung für die zukünftige Entwicklung gezielter Krebstherapien hin.
Fibroblasten selbst sind eine Art gewöhnlicher Zellen, die in der Nähe von soliden Tumoren weit verbreitet sind. Lange Zeit wurde angenommen, dass sie lediglich eine physische Barriere um Tumore darstellen. In den letzten fünf bis zehn Jahren haben jedoch immer mehr Studien bestätigt, dass einige tumorbedingte Fibroblasten tatsächlich eine „Komplizen“-Rolle spielen, indem sie das Überleben und den Verfall von Krebszellen direkt fördern, und dass ihr Aktivitätsniveau eng mit der Prognose des Patienten zusammenhängt. Frühere akademische Forschungen zu dieser Art von krebsbedingten Fibroblasten konzentrierten sich hauptsächlich auf Bauchspeicheldrüsenkrebs, es ist jedoch wenig über ihre spezifischen Wirkmechanismen in der Mikroumgebung des Lungenkrebses bekannt.
Olivia Ringham, die Hauptautorin dieser Studie und Doktorandin an der Columbia University, nutzte die Einzelzell-Transkriptom-Sequenzierungstechnologie, um eine detaillierte Analyse verschiedener Arten von Fibroblasten in einem Mausmodell für Lungenkrebs durchzuführen. Diese fortschrittliche Einzelzellauflösungs-Sequenzierungsmethode kann die Genexpressionseigenschaften einzelner Zellen erfassen und so unbekannte Subpopulationen ausfindig machen, die in gewöhnlichen Geweben verborgen sind. Die Analyse ergab das Vorhandensein einer spezialisierten Population von Fibroblasten, die das CHL1-Gen im Lungenkrebsgewebe exprimieren, während diese Zellen im gesunden Lungengewebe vollständig fehlten.
Durch weitere Verfolgung und Beobachtung pathologischer Schnitte klärten die Forscher den spezifischen Mechanismus auf, durch den diese Gruppe von CHL1-exprimierenden Fibroblasten das Entweichen des Tumors unterstützt. Unter normalen physiologischen Bedingungen atmet die menschliche Lunge jeden Moment eine große Menge externer Umweltantigene ein. Der Körper muss sich auf regulatorische T-Zellen verlassen, um übermäßige Immunreaktionen zu unterdrücken und zu verhindern, dass jeder Atemzug eine starke und zerstörerische Entzündung auslöst. Bei Lungenkrebsläsionen scheiden diese abnormalen Fibroblasten jedoch ein Signalprotein namens CXCL9 aus, das eine große Anzahl immunsuppressiver regulatorischer T-Zellen an den Rand des Tumors rekrutiert und so künstlich eine dichte Immunschutzzone aufbaut. Dadurch kann der Schutzmechanismus, der ursprünglich zur Aufrechterhaltung des physiologischen Gleichgewichts der Lunge eingesetzt wurde, von Tumoren genutzt werden, um zu verhindern, dass tödliche Immunzellen Krebszellen angreifen.
In Tiermodellversuchen versuchten ein Forschungsteam der Columbia University und Mitarbeiter der University of Toronto in Kanada, dieses molekulare Signalsystem zu blockieren. Als die Forscher die relevanten Signalwege genetisch inaktivierten, wurde die Zahl der regulatorischen T-Zellen, die sich um den Lungenkrebs herum ansammelten, deutlich reduziert und das Immunsystem der Mäuse konnte seine Fähigkeit, Lungentumoren anzugreifen, wiedererlangen. Dieses Experiment bestätigt direkt, dass die Rekrutierung immunsuppressiver T-Zellen eine der zentralen Überlebensstrategien von Lungenkrebs ist, um die körpereigene Immunabwehr zu umgehen.
Noch wichtiger ist, dass die Forscher die Existenz dieses Mechanismus auch in menschlichen Lungenkrebsproben bestätigten. Durch den Vergleich von Tumorgewebeschnitten in der Biobank der Columbia University mit den klinischen Follow-up-Daten entsprechender Patienten stellte das Team fest, dass Lungenkrebspatienten mit einer höheren Anzahl an CHL1-Fibroblasten im Tumor deutlich schwächere Autoimmunreaktionen gegen den Krebs und ein deutlich geringeres progressionsfreies Überleben aufwiesen.
In Bezug auf den klinischen Übersetzungswert dieser Entdeckung wies Nicholas Arpaia, korrespondierender Autor der Studie und außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der Columbia University, darauf hin, dass dieser Mechanismus zwei potenzielle Interventionspfade für die Behandlung von Lungenkrebs bietet: Eine Idee besteht darin, direkt auf regulatorische T-Zellen abzuzielen, die von Fibroblasten rekrutiert werden, und so die Immunbremse aufzuheben; Eine andere, präzisere Idee besteht darin, CHL1 direkt anzugreifen und dabei in die Fibroblasten selbst oder deren Signalwege einzugreifen. Da diese Zellen nicht in gesundem Lungengewebe vorkommen, ist zu erwarten, dass durch die gezielte Bekämpfung dieser Zellen die Schädigung von normalem Gewebe minimiert wird. Das Forschungsteam gab an, dass sich zukünftige Arbeiten auf die Aufklärung des Ursprungs und der Differenzierungsauslöser dieser Art abnormaler Fibroblasten konzentrieren werden, wobei versucht wird, ihren Bildungsprozess in einem früheren Stadium zu blockieren, und vielversprechendere Immuntherapieoptionen zur Bekämpfung von Lungenkrebs zu erkunden.
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