Zusammenfassung:
Mit zunehmendem Alter sammeln sich alternde Zellen weiterhin im menschlichen Körper an. Diese Zellen, oft auch „Zombiezellen“ genannt, haben aufgehört, sich zu teilen, sind aber weiterhin stoffwechselaktiv und setzen weiterhin Entzündungsmoleküle frei, die zu chronischen Entzündungen beitragen, die mit Gebrechlichkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen altersbedingten Krankheiten einhergehen.
Eine neue Studie der Mayo Clinic in Zusammenarbeit mit dem Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute hat einen bisher unbekannten Mechanismus entdeckt, der erklärt, wie seneszierende Zellen Entzündungsgene in einen hochaktiven Zustand versetzen. Die Ergebnisse zeigen, dass dysfunktionale Mitochondrien mit epigenetischen Mechanismen interagieren, die die Genaktivität regulieren, was möglicherweise neue Möglichkeiten zur Reduzierung schädlicher Entzündungen bietet, ohne seneszierende Zellen direkt zu beseitigen.
Diese Studie wurde in der Zeitschrift Nature veröffentlicht und basiert auf langjähriger Forschung in der akademischen Gemeinschaft. Frühere Forschungen konzentrierten sich auf den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp, eine Reihe von Entzündungsmolekülen, die von seneszenten Zellen freigesetzt werden.
Dr. Joao Passos, leitender Autor der Studie und Forscher an der Mayo Clinic, sagte, dass verwandte Bereiche seit vielen Jahren daran arbeiten, alternde Zellen zu eliminieren, und dass sie einen anderen Ansatz gewählt hätten: Anstatt diese Zellen abzutöten, sollten sie untersuchen, ob sie den Entzündungsmechanismus ausschalten können, der sie schädlich macht.
Das Pazos-Labor hat zuvor entdeckt, dass beschädigte Mitochondrien mitochondriale DNA und RNA in das Innere der Zelle austreten lassen. Diese „fehlplatzierten“ genetischen Moleküle können Immunpfade aktivieren, die Entzündungen fördern. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass dieser Entzündungsalarm nur ein Teil des Prozesses ist.
Das Forschungsteam stellte fest, dass Entzündungssignale allein nicht ausreichen, um die relevanten Gene vollständig zu aktivieren, sagte Dr. Helen Martini, die Erstautorin der Studie und Forscherin an der Mayo Clinic. Diese Zellen benötigen auch Stoffwechselsignale von Mitochondrien, wodurch sich die Art und Weise verändert, wie Entzündungsgene aktiviert werden.
Bei diesem zusätzlichen Signal handelt es sich um Acetyl-CoA. Acetyl-CoA ist ein Molekül, das durch den mitochondrialen Stoffwechsel produziert wird. Die Forscher fanden heraus, dass seneszierende Zellen mehr Acetyl-CoA produzieren und so epigenetische Modifikationen unterstützen. Dabei handelt es sich um chemische Veränderungen, die beeinflussen, ob Gene aktiv sind, ohne die Grundsequenz der DNA zu verändern.
Diese Modifikationen machen Entzündungsgene für die molekulare Maschinerie, die für das Ablesen von Genen in Zellen verantwortlich ist, zugänglicher und erhöhen dadurch die Expression verwandter Gene. Mit anderen Worten, der Prozess gliedert sich in zwei Teile: Austretende mitochondriale DNA und RNA sind für die Auslösung von Entzündungssignalen verantwortlich, während der mitochondriale Stoffwechsel eine „Erlaubnis“ auf molekularer Ebene dafür gibt, dass Entzündungsgene schließlich vollständig aktiviert werden.
Dr. Martini sagte, dies sei ein völlig neuer Weg. Das Forschungsteam fand heraus, dass dysfunktionale Mitochondrien Entzündungen fördern können, indem sie epigenetische Schalter steuern, die Entzündungsgene aktivieren.
Die Forscher identifizierten auch einen möglichen Ansatzpunkt für eine therapeutische Intervention. Sie konzentrierten ihre Aufmerksamkeit auf SLC25A1. Hierbei handelt es sich um einen mitochondrialen Citrattransporter, der an der Bereitstellung der für die Produktion von Acetyl-CoA notwendigen Stoffe beteiligt ist, was eine wichtige Grundlage für die oben genannten epigenetischen Veränderungen darstellt.
Als die Forscher SLC25A1 blockierten, war weniger Acetyl-CoA in den Zellen verfügbar und die Aktivierung von Entzündungsgenen nahm ab, obwohl das anfängliche immun-inflammatorische Signal bestehen blieb. Diese Entdeckung enthüllt einen bisher unerkannten Kontrollknoten im Entzündungsprozess, was darauf hindeutet, dass die gezielte Behandlung dieses Signalwegs in Zukunft einen gesünderen Alterungsprozess fördern kann, ohne alternde Zellen zu zerstören.
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