Eine neue Studie ist die erste, die die Debatte darüber auflöst, wie ein mutiertes Protein, das in der Hälfte aller Krebserkrankungen beim Menschen vorkommt, das Tumorwachstum antreibt. Die Entdeckung trägt nicht nur dazu bei, die Art und Weise der Krebsbehandlung zu überdenken, sondern könnte auch zu neuen und verbesserten Behandlungen führen. Normalerweise liefert das TP53-Gen Anweisungen zur Herstellung des p53-Proteins, das eine Schlüsselrolle bei der Reparatur oder, falls eine Reparatur nicht durchgeführt werden kann, bei der Zerstörung beschädigter Zell-DNA spielt. Es ist ein Tumorsuppressor, der die Zellteilung reguliert und verhindert, dass sich Zellen zu schnell vermehren oder außer Kontrolle geraten.
p53-Mutationen treten bei der Hälfte aller Krebserkrankungen beim Menschen auf und können durch Umweltfaktoren (z. B. Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung) oder genetische Faktoren ausgelöst werden. Allerdings gehen die Meinungen darüber auseinander, ob Mutationen zum Verlust oder Gewinn der p53-Funktion führen. Funktionsverlust bedeutet, dass das Protein die Reaktion der Zelle nicht regulieren kann, was die Entwicklung und das Wachstum von Tumoren verhindert, während Funktionsgewinn zu einem superstarken Protein führt, das Krebszellen hilft, zu überleben und sich zu vermehren.
In einer neuen Studie lösen Forscher des australischen Walter Eliza Hall Institute (WEHI) in Zusammenarbeit mit der Universität Trient in Italien diese Debatte und entdecken zum ersten Mal, welche Merkmale des mutierten p53-Proteins entscheidend für das Krebswachstum sind.
Gemma Kelly, Mitautorin der Studie, sagte: „Bei Betrachtung aller Krebsarten beim Menschen sind p53-Mutationen bei etwa 50 % der Krebsarten vorhanden. Bestimmte Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsen-, Lungen- und Brustkrebs weisen häufig Defekte in diesen Proteinen auf. Unsere Ergebnisse verändern unser Verständnis dieser Mutationen und helfen dabei, zu überdenken, wie wir sie bei der Entwicklung neuer Krebsbehandlungen bekämpfen können.“
Die Forscher nutzten die CRISPR/Cas9-Technologie, um zwölf verschiedene mutierte TP53-Gene genetisch zu inaktivieren, von denen berichtet wurde, dass sie eine Funktionsgewinnaktivität in menschlichen Krebszelllinien hervorrufen. Sie fanden heraus, dass die Entfernung des mutierten p53 keinen Einfluss auf das Überleben oder die Proliferation der in vitro getesteten Krebszelllinien hatte. Es hatte auch keinen Einfluss auf den Gehalt oder die Aktivität der Mitochondrien oder die intrazellulären Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies (ROS); Ein erhöhter Zellstoffwechsel und erhöhte intrazelluläre ROS-Werte sind Kennzeichen von Krebs.
Es wurde berichtet, dass die Gain-of-Function-Effekte von mutiertem p53 Krebszellen dabei helfen, sich an Belastungen wie Mangelernährung anzupassen oder gegen Krebsmedikamente resistent zu werden. Als die Forscher TP53-defizienten Zellen Nährstoffe entzogen und sie verschiedenen Chemotherapeutika aussetzten, stellten sie fest, dass eine fortgesetzte Expression von mutiertem p53 für die Anpassung der Krebszellen nicht notwendig war.
Immundefiziente Mäuse gelten als Goldstandardmodell für die Untersuchung des menschlichen Tumorwachstums. Nach der Xenotransplantation von Krebszelllinien von Menschen und Mäusen sowie von Darmkrebs stammendem Organgewebe von Patienten in immundefiziente Mäuse stellten sie fest, dass die Entfernung von mutiertem p53 keinen Einfluss auf das Tumorwachstum oder die Metastasierung hatte. Darüber hinaus reduzierte in präklinischen Modellen die Wiederherstellung der normalen Funktion, die nach Mutationen im p53-Protein verloren ging, das Krebswachstum.
„Unsere Studie liefert den ersten Beweis dafür, dass es tatsächlich ein Funktionsverlust ist, der das Krebswachstum beeinflusst“, sagte Kelly. „Wir haben keine Hinweise darauf gefunden, dass Funktionsgewinn zum Krebswachstum beiträgt.“
Um den Umfang ihrer Studie zu erweitern, analysierten die Forscher Daten aus der Cancer Dependence Map (DepMap), einem laufenden Projekt zur Identifizierung krebsbedingter Gene, und untersuchten die Auswirkungen der Löschung des mutierten TP53 auf das Wachstum und Überleben von 391 verschiedenen Arten menschlicher Krebszelllinien. Die Ergebnisse zeigten „eindeutig“, dass die Löschung des mutierten TP53 keinen Einfluss auf das Wachstum von Krebszelllinien hatte.
Wang Zilu, der Erstautor der Studie, sagte: „Mit diesen Tools kann ich 157 verschiedene p53-Mutationen bewerten. Die von mir untersuchten Mutationen sind im Wesentlichen für mindestens 90 % der menschlichen Krebserkrankungen mit p53-Defekten verantwortlich, was entscheidende Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Antikrebsstrategien liefern wird.“
Die Forscher sagen, dass ihre Entdeckung verhindern könnte, dass Hunderte Millionen Dollar für die Entwicklung unwirksamer Medikamente verschwendet werden.
Andreas Strasser, ein weiterer korrespondierender Autor der Studie, sagte: „Derzeit wird daran geforscht, die ersten Behandlungen zu finden, die auf Gain-of-Function-Merkmale abzielen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass dieser therapeutische Ansatz keinen weiteren Wert hat und der Fokus auf die Wiederherstellung der verlorenen Funktion des mutierten Proteins und der normalen Fähigkeit zur Tumorsuppression verlagert werden muss.“
Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Cancer Discovery veröffentlicht.