Da die Welt in eine Opioidkrise gerät, ist die Entwicklung nicht-opioider Analgetika noch dringlicher geworden. Eine Reihe klinischer Phase-3-Studien mit einem neuen oralen Nicht-Opioid-Analgetikum ergab, dass es bei der Behandlung akuter Schmerzen sowohl im chirurgischen als auch im nicht-chirurgischen Bereich wirksam ist.

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle sind Schlüsselfaktoren bei der Regulierung der Erzeugung und Ausbreitung neuronaler Aktionspotentiale oder Nervenimpulse (Ladungen, die sich entlang neuronaler Membranen bewegen). Es gibt viele Arten von Natriumkanälen und NaV1.8 spielt eine Schlüsselrolle bei der Schmerzsignalisierung im peripheren Nervensystem.

Vertex Pharmaceuticals hat kürzlich Ergebnisse einer klinischen Phase-3-Studie mit seinem oralen, nicht-opioiden NaV1.8-Inhibitor VX-458 veröffentlicht. Die Studie ergab, dass das Medikament bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer akuter Schmerzen sowohl im chirurgischen als auch im nicht-chirurgischen Bereich wirksam ist.

Die Studien umfassten zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Zulassungsstudien, in denen die Auswirkungen von VX-458 nach chirurgischen Eingriffen untersucht wurden: Bauchdeckenstraffung (allgemein als „Bauchstraffung“ bekannt) und Hallux-Valgus-Resektion (Entfernung des Hallux-Valgus). Zentrale Studien dienen dazu, statistisch signifikante Beweise für Wirksamkeit und Sicherheit zu sammeln, um eine Marktzulassung von den Aufsichtsbehörden zu erhalten. Die Wahl fiel auf die Abdominoplastik, da es sich dabei um ein Weichteilschmerzmodell handelt, während es sich bei der Bunionektomie um ein Knochenschmerzmodell handelt. Darüber hinaus wurde eine einarmige Phase-3-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Behandlung verschiedener chirurgischer und nicht-chirurgischer Schmerzen durchgeführt.

Ergebnisse nach Bauchdeckenstraffung und Hallux-Valgus-Entfernung

In der Abdominoplastik- und Bunionektomie-Studie nahmen die Patienten über 48 Stunden VX-458 (eine Kombination aus Hydrocodon und Paracetamol) oder Placebo oral ein. Die Anfangsdosis von VX-458 beträgt 100 mg, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden und Hydrocodon/Paracetamol 5 mg/325 mg alle 6 Stunden.

An der Abdominoplastik-Studie nahmen 1.118 Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren mit mäßigen bis starken postoperativen Schmerzen teil; Die Bunionektomie-Studie umfasste 1.073 Patienten. In beiden Studien wurde eine signifikante Schmerzlinderung mit VX-458 im Vergleich zu Placebo beobachtet, basierend auf Unterschieden in der vom Patienten berichteten Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert. Die Hypothese, dass VX-458 zur Schmerzlinderung wirksamer ist als Hydrocodon/Paracetamol, wurde in keiner der Studien gestützt.

VX-458 wirkte schneller als Placebo und führte bei Patienten, die sich einer Abdominoplastik bzw. einer Hallux-valgus-Resektion unterzogen, innerhalb von 2 Stunden bzw. 4 Stunden zu einer anhaltenden Verringerung der Schmerzwerte um 2 oder mehr Punkte (d. h. „bedeutungsvoll“), verglichen mit einem Median von 8 Stunden bei Placebo.

Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien: Chirurgische und nicht-chirurgische akute Schmerzen

In der dritten Phase-3-Studie wurde die Behandlung mit VX-458 über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen bei 256 Patienten mit anderen chirurgischen und nicht-chirurgischen akuten Schmerzzuständen untersucht, wobei das gleiche Dosierungsschema wie in den vorherigen Studien angewendet wurde.

Zu den chirurgischen Patienten gehörten Patienten, die sich orthopädischen, orthopädischen, urologischen und allgemeinen chirurgischen Eingriffen unterzogen. Zu den nicht-chirurgischen Patienten zählen Patienten mit Schmerzen in den oberen und unteren Extremitäten, orofazialen Schmerzen und mehreren Komorbiditäten. Im nach der Behandlung durchgeführten Patient Global Assessment (PGA) bewerteten 83,2 % der Teilnehmer die Wirksamkeit des Medikaments bei der Schmerzbehandlung mit „gut“, „sehr gut“ oder „ausgezeichnet“.

Unerwünschte Ereignisse in drei klinischen Studien

In allen drei Studien erwies sich VX-458 als sicher und gut verträglich. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet.

Insgesamt stimmten die unerwünschten Ereignisse in beiden RCTs mit den durchgeführten Verfahren überein. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war unter VX-458 niedriger als unter Placebo: 50,0 % gegenüber 56,3 % nach der Abdominoplastik und 31,0 % gegenüber 35,2 % nach der Bunionektomie.

Reshma Kewalramani, CEO und Präsident von Vertex, sagte: „Wir sind sehr zufrieden mit den Ergebnissen unseres Schlüsselprogramms für VX-458, die eine überzeugende und konsistente Wirksamkeit und Sicherheit bei einer Vielzahl von akuten Schmerzzuständen und -zuständen belegen. Das Nutzen-Risiko-Profil von VX-458 gibt ihm das Potenzial, die Lücke zwischen Opioiden zu schließen, die gut verträglich sind, aber nur eine begrenzte Wirksamkeit haben, und solchen, die wirksam sind, aber bekannte Risiken, einschließlich Suchtpotenzial, haben.“

nächster Schritt

Vertex plant, bis Mitte 2024 einen neuen Arzneimittelantrag für VX-458 bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen, um die Zulassung für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer akuter Schmerzen zu beantragen.

Das Unternehmen hat zuvor kleinere klinische Phase-2-Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von VX-458 bei der Behandlung akuter Schmerzen bei postoperativen Patienten (Bauchstraffung und Hallux-Valgus-Resektion) zu untersuchen, sowie eine Phase-2-Studie, um seine Wirksamkeit bei der Behandlung von durch Diabetes verursachten peripheren neuropathischen Schmerzen zu bewerten. Sie haben außerdem eine Phase-2-Studie mit VX-458 zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen bei Patienten mit lumbosakraler Radikulopathie initiiert, die durch eine Schädigung oder Schädigung der Wurzeln des Lendennervs verursacht wird.

Kewalramani sagte: „Wir haben von der FDA den Durchbruchsstatus und den Fast-Track-Status erhalten und sind bestrebt, einen neuen Arzneimittelantrag für VX-458 einzureichen, um jedes Jahr Millionen von Patienten mit akuten Schmerzen in den Vereinigten Staaten mit diesem Nicht-Opioid-Medikament zu versorgen.“