Krebsmedikamente, sogenannte Checkpoint-Blockade-Inhibitoren, haben sich bei einigen Krebspatienten als wirksam erwiesen. Diese Medikamente unterdrücken die T-Zell-Reaktion des Körpers und stimulieren diese Immunzellen, Tumore zu zerstören. Einige Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente bei Patienten besser wirken, deren Tumore große Mengen mutierter Proteine ​​aufweisen. Wissenschaftler gehen davon aus, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass diese Proteine ​​T-Zellen eine große Anzahl von Angriffszielen bieten. Bei mindestens 50 % der Patienten, deren Tumoren eine hohe Mutationslast aufweisen, wirken Checkpoint-Blockade-Inhibitoren jedoch überhaupt nicht.

Bei diesem Dickdarmtumor, der aufgrund von Mutationen stark mangelhafte DNA-Fehlpaarungsreparaturen aufweist, sammeln sich T-Zellen (schwarz, grün und rot markiert) hauptsächlich im Stützgewebe (rosa Bereich) an und nur wenige infiltrieren in die Tumorzellen (Inseln, die von Stützgewebe umgeben sind). Bildquelle: Zur Verfügung gestellt von Forschern

Eine neue Studie des MIT enthüllt eine mögliche Erklärung. In einer Studie an Mäusen stellten Forscher fest, dass die Messung der Mutationsvielfalt innerhalb eines Tumors ein genauerer Indikator dafür war, ob eine Behandlung erfolgreich sein würde, als die Messung der Gesamtzahl der Mutationen.

Wenn diese Informationen in klinischen Studien validiert werden, könnten sie Ärzten dabei helfen, besser zu bestimmen, welche Patienten von Checkpoint-Blockade-Inhibitoren profitieren würden.

„Immun-Checkpoint-Therapien sind zwar unter den richtigen Umständen sehr effektiv, aber nicht bei allen Krebspatienten wirksam. Diese Studie zeigt deutlich, welche Rolle die genetische Heterogenität von Krebs bei der Bestimmung der Wirksamkeit dieser Therapien spielt“, sagte Tyler Jacks, David Koch-Professor für Biologie und Mitglied des Koch Institute for Cancer Research am MIT.

Jacks, Peter Westcott, ein ehemaliger MIT-Postdoc in Jacks‘ Labor und jetzt Assistenzprofessor am Cold Spring Harbor Laboratory, und Isidro Cortes-Ciriano, Forschungsgruppenleiter am EMBL European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), sind die leitenden Autoren des Artikels, der am 14. September in der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht wurde.

Mutationsvielfalt

Bei allen Krebsarten weist eine kleine Untergruppe von Tumoren eine sogenannte hohe Tumormutationslast (TMB) auf, was bedeutet, dass sie in jeder Zelle eine sehr hohe Anzahl an Mutationen aufweisen. Eine Untergruppe dieser Tumoren weist DNA-Reparaturdefekte auf, am häufigsten die Reparatur von DNA-Fehlpaarungen.

Da diese Tumoren so viele mutierte Proteine ​​aufweisen, gelten sie als ideale Kandidaten für eine Immuntherapie, da sie T-Zellen eine große Anzahl potenzieller Angriffsziele bieten. In den letzten Jahren hat die FDA einen Checkpoint-Blockade-Inhibitor namens Pembrolizumab zugelassen, der T-Zellen durch Blockierung eines Proteins namens PD-1 aktiviert, um mehrere Tumoren mit hohem TMB zu behandeln.

Spätere Studien an Patienten, die mit diesem Medikament behandelt wurden, ergaben jedoch, dass mehr als die Hälfte von ihnen schlecht ansprach oder nur vorübergehende Reaktionen zeigte, obwohl ihre Tumoren eine hohe Mutationslast aufwiesen. Das MIT-Team entwarf Mausmodelle, die die Entwicklung von Tumoren mit hoher Mutationslast genau nachahmen, um zu untersuchen, warum manche Patienten besser ansprechen als andere.

Diese Mausmodelle tragen genetische Mutationen, die die Entstehung von Dickdarm- und Lungenkrebs vorantreiben, sowie eine Mutation, die das DNA-Fehlpaarungsreparatursystem abschaltet, wenn sich diese Tumoren zu entwickeln beginnen. Dies führt dazu, dass der Tumor viele zusätzliche Mutationen entwickelt. Als die Forscher diese Mäuse mit Checkpoint-Blockade-Inhibitoren behandelten, stellten sie überrascht fest, dass keine der Mäuse gut auf die Behandlung ansprach.

„Wir haben bestätigt, dass wir DNA-Reparaturwege sehr effektiv inaktivieren, was zu einer großen Anzahl von Mutationen führte“, sagte Westcott. „Diese Tumore sahen genauso aus wie menschliche Krebsarten, wurden aber nicht stärker von T-Zellen infiltriert und reagierten nicht auf eine Immuntherapie.“

intratumorale Heterogenität

Die Forscher fanden heraus, dass die fehlende Reaktion offenbar auf ein Phänomen namens intratumorale Heterogenität zurückzuführen war. Dies bedeutet, dass Tumore zwar viele Mutationen aufweisen, jede Zelle im Tumor jedoch dazu neigt, Mutationen aufzuweisen, die sich von denen der meisten anderen Zellen unterscheiden. Daher ist jede Krebsmutation „subklonal“, das heißt, sie wird in einer kleinen Anzahl von Zellen exprimiert. (Klonale „Mutation“ bedeutet, dass sie in allen Zellen exprimiert wird).

In weiteren Experimenten untersuchten die Forscher Bedingungen, die die Heterogenität von Lungentumoren bei Mäusen veränderten. Sie fanden heraus, dass Checkpoint-Blockade-Inhibitoren bei Tumoren mit klonalen Mutationen hochwirksam waren. Als sie jedoch die Heterogenität durch Mischen von Tumorzellen mit unterschiedlichen Mutationen erhöhten, stellten sie fest, dass die Behandlung weniger wirksam wurde.

„Dies zeigt uns, dass intratumorale Heterogenität tatsächlich die Immunantwort beeinträchtigt, und nur bei klonalen Tumoren kommt es wirklich zu einer robusten Immun-Checkpoint-Blockade-Reaktion“, sagte Westcott.

Aktivierung fehlgeschlagen

Die schwache T-Zell-Reaktion scheint aufzutreten, weil die T-Zellen einfach nicht genug von dem spezifischen Krebsprotein oder -antigen sehen, um aktiviert zu werden, sagten die Forscher. Als Forscher Mäusen Tumoren implantierten, die Proteine ​​auf subklonaler Ebene enthielten, lösten die Proteine ​​oft starke Immunreaktionen aus, aber die T-Zellen wurden nicht stark genug, um die Tumore anzugreifen.

„Man kann diese hochimmunogenen Tumorzellen haben, die eine tiefgreifende T-Zell-Antwort auslösen sollen, aber auf dieser niedrigen klonalen Ebene werden sie völlig unsichtbar und das Immunsystem kann sie nicht erkennen“, sagte Westcott. „Die T-Zellen erkennen das Antigen nicht ausreichend und sind daher nicht ausreichend vorbereitet, um die Fähigkeit zu erlangen, die Tumorzellen abzutöten.“

Um herauszufinden, ob sich diese Ergebnisse auf menschliche Patienten übertragen lassen, analysierten die Forscher Daten aus zwei kleinen klinischen Studien mit Patienten mit Darm- oder Magenkrebs, die mit Checkpoint-Blockade-Inhibitoren behandelt wurden. Nach der Analyse der Tumorsequenzen der Patienten stellten sie fest, dass Patienten, deren Tumore gleichmäßiger waren, besser auf die Behandlung ansprachen.

Fazit und Aufklärung

„Unser Verständnis von Krebs verbessert sich ständig, was zu besseren Ergebnissen für die Patienten führt“, sagte Cortes-Ciriano. „Dank fortschrittlicher Forschung und klinischer Studien haben sich die Überlebensraten nach einer Krebsdiagnose in den letzten 20 Jahren erheblich verbessert. Wir wissen, dass die Krebserkrankung jedes Patienten anders ist und einen maßgeschneiderten Ansatz erfordert. Die personalisierte Medizin muss neue Forschungsergebnisse berücksichtigen, die uns helfen zu verstehen, warum Krebsbehandlungen bei einigen Patienten, aber nicht bei allen, wirken.“

Die Forscher sagen, dass die Ergebnisse auch darauf hindeuten, dass die Behandlung von Patienten mit Medikamenten, die DNA-Mismatch-Reparaturwege blockieren, in der Hoffnung, mehr Mutationen zu erzeugen, auf die T-Zellen abzielen können, möglicherweise nicht hilft, sondern stattdessen schädlich sein könnte. Eines der Medikamente befindet sich derzeit in klinischen Studien.

„Wenn Sie versuchen, einen bestehenden Krebs zu mutieren, der bereits viele Krebszellen an der Primärstelle und andere, die sich möglicherweise im ganzen Körper ausgebreitet haben, aufweist, dann erstellen Sie eine äußerst heterogene Sammlung von Krebsgenomen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die T-Zell-Antworten aufgrund der hohen intratumoralen Heterogenität desorganisiert sind und überhaupt nicht auf eine Immun-Checkpoint-Therapie ansprechen.“