Forscher haben ein wichtiges Epitop am CD95-Rezeptor entdeckt, das den programmierten Zelltod auslöst und die Krebsbehandlung erleichtern könnte. Diese Erkenntnisse sind entscheidend für zukünftige Behandlungsstrategien. Ein Forscherteam am UC Davis Comprehensive Cancer Center hat ein Schlüsselepitop (einen Teil eines Proteins, der größere Proteine ​​aktiviert) auf dem CD95-Rezeptor entdeckt, das den Zelltod verursacht. Diese neue Fähigkeit, den programmierten Zelltod auszulösen, könnte die Tür zu verbesserten Krebsbehandlungen öffnen.

Die Forschungsergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Cell Death & Differentiation veröffentlicht.

Der CD95-Rezeptor, auch Fas genannt, wird oft als „Todesrezeptor“ bezeichnet. Diese Proteinstrukturen befinden sich in Zellmembranen und setzen nach ihrer Aktivierung Signale frei, die zur Selbstzerstörung der Zelle führen. Die Modulation von Fas könnte die Vorteile der T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) auch auf solide Tumoren wie Eierstockkrebs ausweiten.

„Wir haben das kritischste Epitop für die zytotoxische Fas-Signalübertragung und die Bystander-Antitumorfunktion von CART-Zellen identifiziert“, sagte Jogender Tushir-Shingh, außerordentlicher Professor in der Abteilung für medizinische Mikrobiologie und Immunologie und leitender Autor der Studie. „Frühere Studien, die auf diesen Rezeptor abzielten, waren erfolglos. Aber jetzt, da wir dieses Epitop identifiziert haben, könnte es möglich sein, Behandlungen zu finden, die auf Fas in Tumoren abzielen.“

Suche nach besseren Krebsbehandlungen

Krebs wird im Allgemeinen mit einer Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt. Diese Behandlungen können anfangs wirksam sein, in einigen Fällen neigen jedoch arzneimittelresistente Krebsarten zu einem Rückfall. Immuntherapien wie die zellbasierte CART-Immuntherapie und Immun-Checkpoint-Rezeptor-Moleküle aktivierende Antikörper haben sich als vielversprechend erwiesen, diesen Teufelskreis zu durchbrechen. Sie können jedoch nur einer sehr kleinen Anzahl von Patienten helfen, insbesondere solchen mit soliden Tumoren wie Eierstock-, dreifach negativem Brust-, Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

T-Zellen sind eine Art Immunzellen. Bei der CART-Zelltherapie werden die T-Zellen eines Patienten mit spezifischen, auf den Tumor gerichteten Antikörpern transplantiert, wodurch die T-Zellen so modifiziert werden, dass sie Tumore angreifen. Diese manipulierten T-Zellen sind wirksam gegen Leukämie und andere Blutkrebsarten, haben jedoch bei soliden Tumoren Probleme. Der Grund dafür ist, dass die Mikroumgebung des Tumors T-Zellen und andere Immunzellen gut blockieren kann.

Antigen-positive Tumorzellen (links, blau) sind aufgrund des hochaffinen Kontakts zwischen Antikörper und Antigen direkte Ziele von CART-Zellen (hellrot). Im Gegensatz dazu werden Antigen-negative Tumorzellen (hellgolden, rechtes Bild) durch Fas-vermittelte „Bystander“-Tötung abgetötet. Es wird erwartet, dass Krebspatienten mit hoher Fas-Expression besser auf eine Immuntherapie ansprechen. Bildquelle: University of California, Davis

„Diese Tumoren werden oft als Kalttumoren bezeichnet, weil Immunzellen einfach nicht in die Mikroumgebung eindringen können, um therapeutische Wirkungen zu entfalten“, sagte Tuhil-Singh. „Es spielt keine Rolle, wie gut wir es entwerfen, wenn die Immunrezeptor-aktivierenden Antikörper und T-Zellen nicht zu den Tumorzellen gelangen können. Wir müssen also Räume schaffen, in die T-Zellen eindringen können.“

Todesrezeptoren tun genau das, was ihr Name andeutet: Wenn sie angegriffen werden, lösen sie den programmierten Zelltod in Tumorzellen aus. Sie bieten einen möglichen Workaround, um gleichzeitig Tumorzellen abzutöten und den Weg für wirksamere Immuntherapien und CART-Zelltherapien zu ebnen.

Die Entwicklung von Medikamenten, die die Aktivität von Todesrezeptoren steigern, könnte eine wichtige Antitumorwaffe darstellen. Doch obwohl Pharmaunternehmen einige Erfolge bei der Bekämpfung des Todesrezeptors 5 erzielt haben, sind noch keine Fas-Agonisten in klinische Studien eingetreten. Diese Erkenntnisse haben das Potenzial, dies zu ändern.

das richtige Ziel

Während Fas eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Immunzellen spielt, wussten Tuhil-Singh und Kollegen, dass es möglich sein könnte, Krebszellen selektiv anzugreifen, wenn sie die richtigen Epitope finden. Nachdem er dieses spezifische Epitop identifiziert hat, können er und andere Forscher nun eine neue Klasse von Antikörpern entwickeln, die selektiv an Fas binden und es aktivieren, wodurch möglicherweise gezielt Tumorzellen zerstört werden.

Zusätzliche Studien in Tiermodellen und klinischen Studien am Menschen haben gezeigt, dass die Fas-Signalübertragung von grundlegender Bedeutung für den Erfolg von CART ist, insbesondere bei genetisch heterogenen Tumoren. Genetisch heterogene Tumoren enthalten eine Mischung verschiedener Zelltypen und reagieren unterschiedlich auf die Behandlung.

Fas-Agonisten können einen CAR-T-Bystander-Effekt hervorrufen, bei dem die Behandlung Krebszellen zerstört, denen das Molekül fehlt, auf das die tumorzielenden Antikörper abzielen. Mit anderen Worten: Die Aktivierung von Fas kann Krebszellen zerstören und die Wirksamkeit von CAR-T verbessern, was im Kampf gegen Tumore von entscheidender Bedeutung sein kann.

Tatsächlich haben Studien gezeigt, dass Tumore mit Mutationen in Fas-Rezeptor-Epitopen überhaupt nicht auf CART reagieren. Die Entdeckung könnte zu neuen Tests führen, um festzustellen, welche Patienten am meisten von der CART-Zellimmuntherapie profitieren würden.

„Wir sollten den Fas-Status eines Patienten verstehen, insbesondere die Mutationen rund um die gefundenen Epitope, bevor wir erwägen, ihm CART zu verabreichen“, sagte Tushir-Singh. „Dies ist ein klares Zeichen für die Wirksamkeit der CART-Therapie für Außenstehende. Am wichtigsten ist jedoch, dass damit die Grundlage für die Entwicklung von Antikörpern gelegt wird, die Fas aktivieren, Tumorzellen selektiv abtöten und möglicherweise die CART-Zelltherapie bei soliden Tumoren unterstützen.“