Chinas innovative Medikamente haben einen weiteren Erfolg auf dem Weg zur „Globalisierung“ erzielt. Am 13. November Ortszeit in den Vereinigten Staaten gab Legend Biotech (LEGN.US) bekannt, dass seine hundertprozentige Tochtergesellschaft Legend Biotech Ireland Ltd. und der Schweizer Pharmariese Novartis (NVS.US) eine Vereinbarung über eine Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) geschlossen haben, die speziell auf DLL3 abzielt. Frankreich hat eine exklusive globale Lizenzvereinbarung unterzeichnet, die Novartis die weltweiten Exklusivrechte zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Zelltherapien einschließlich der autologen CAR-T-Therapie LB2102 (NCT05680922) gewährt. Novartis Antigens wird für die Produktion seine T-Charge-Plattform nutzen.
Im Rahmen der Vereinbarung erhält Legend eine Vorauszahlung in Höhe von 100 Millionen US-Dollar und hat Anspruch auf klinische, regulatorische und kommerzielle Meilensteinzahlungen sowie gestaffelte Lizenzgebühren in Höhe von bis zu 1,01 Milliarden US-Dollar, wodurch sich der Gesamtwert der Transaktion auf 1,11 Milliarden US-Dollar erhöht.
Gemäß der Lizenzvereinbarung wird Legend klinische Phase-I-Studien mit LB2102 in den Vereinigten Staaten durchführen und Novartis wird alle anderen Entwicklungen der lizenzierten Produkte durchführen.
Der IND-Antrag (Investigational New Drug) für LB2102 wurde 2022 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium und großzelligem neuroendokrinen Krebs genehmigt. Im Jahr 2023 verlieh die US-amerikanische FDA diesem Produkt den „Orphan Drug“-Status.
CAR-T ist eine neue Art der gezielten Präzisionstherapie. Das bedeutet, dass nach der Extraktion von T-Zellen aus dem Patienten mithilfe gentechnischer Technologie in vitro ein Virus übertragen wird, das einen chimären Antigenrezeptor enthält, der Tumore erkennt und T-Zellen über einen Vektor in die T-Zellen aktiviert und sie in CAR-T-Zellen umwandelt. Nach der Verstärkung werden sie wieder in den Körper des Patienten eingeführt, um erkrankte Zellen effizient und schnell zu identifizieren und genau abzutöten. Dadurch wird der Zweck der Behandlung der Krankheit und der Wiederherstellung der Gesundheit des Patienten erreicht.
Im Jahr 2008 verwendete das Fred Hutchison Oncology Institute erstmals CAR-T-Zellen zur Behandlung von B-Zell-Lymphomen und bewies damit die Sicherheit dieser Methode. In etwas mehr als zehn Jahren hat sich diese hochgradig personalisierte und präzise Therapie schnell zu einer Startherapie in der Welt der Krebsbehandlung entwickelt.
Im Jahr 2017 wurde Kymriah von Novartis als erste CAR-T-Zelltherapie zur Vermarktung zugelassen. Seitdem hat sich die Kommerzialisierung der CAR-T-Zelltherapie beschleunigt. Derzeit sind weltweit bis zu zehn CAR-T-Zelltherapien zugelassen. Ende Februar 2022 wurde Carvykti (Cilta-Cel), das erste Produkt von Legend Biotech und Johnson & Johnson (JNJ.US), von der US-amerikanischen FDA zur Vermarktung zugelassen und war damit ein Meilenstein für Chinas innovative Medikamente, die „nach Übersee gehen“.
Frost & Sullivan prognostiziert, dass der globale CAR-T-Markt gemessen am Umsatzwert schnell von 10 Millionen US-Dollar im Jahr 2017 auf 1,1 Milliarden US-Dollar im Jahr 2020 gewachsen ist und dass der weltweite Umsatzwert des CAR-T-Zelltherapiemarkts im Jahr 2030 voraussichtlich 21,8 Milliarden US-Dollar erreichen wird.
Da sich der Wettbewerb jedoch verschärft, verändert sich auch die CAR-T-Branchenlandschaft still und leise.
Der Verkaufstrend des frühesten Kymriah auf dem Markt ist rückläufig. Daten aus Finanzberichten zeigen, dass Kymriah im Jahr 2022 einen Umsatz von 536 Millionen US-Dollar erzielte, was einem Rückgang von 9 % gegenüber dem Vorjahr entspricht; In den ersten drei Quartalen des Jahres 2023 erreichte der Umsatz von Kymriah 388 Millionen US-Dollar, was ebenfalls einen leichten Rückgang im Vergleich zu 397 Millionen US-Dollar im gleichen Zeitraum des Jahres 2022 darstellt.
Derzeit ist die umsatzstärkste CAR-T-Zelltherapie weltweit Yescarta von Gilead (GILD.US), deren Umsatz in den ersten drei Quartalen dieses Jahres 1,13 Milliarden US-Dollar erreichte.
Als aufsteigender Stern auf der CAR-T-Strecke steigen auch die Umsätze von Carvykti rasant. Nach Angaben des Partners Johnson & Johnson erreichte der kumulierte Umsatz von Carvykti in den ersten drei Quartalen dieses Jahres 341 Millionen US-Dollar.
Um in der nächsten Stufe des Branchenrankings wieder die Oberhand zu gewinnen, verstärkt Novartis seine Bemühungen, die Forschungs- und Entwicklungsausrichtung von CAR-T zu vertiefen. Die Einführung der auf DLL3 abzielenden CAR-T-Zelltherapie ist nicht das erste Mal, dass Legend Biotech mit Novartis zusammenarbeitet.
Im April 2023 gab Legend Biotech bekannt, dass es Vereinbarungen mit Johnson & Johnson und Novartis über CAR-T-Produkttechnologietransfer, Produktion und klinische Lieferdienstleistungen unterzeichnet hat und die CAR-T-Produktion weiter steigern wird. Gemäß der Vereinbarung werden Legend Biotech und Johnson & Johnson die notwendigen Technologietransferaktivitäten mit Novartis einleiten, damit Novartis den Produktionsprozess von Carvykti implementieren kann.
Die oben erwähnte T-Charge-Plattform ist der Eckpfeiler der nächsten Entwicklungsphase von Novartis im CAR-T-Bereich.
Auf der 63. American Society of Hematology (ASH) im Jahr 2021 feierte die T-Charge-Plattform ihr Debüt. Novartis gab außerdem die ersten Ergebnisse der klinischen Phase-1-Studien mit zwei auf dieser Plattform entwickelten CAR-T-Zelltherapien bekannt, nämlich YTB323 (Anti-CD19) und PHE885 (Anti-BCMA).
Legend Biotech sagte gegenüber Times Finance, dass es sich bei der Novartis T-Charge-Plattform um eine Produktionsplattform für CAR-T-Zelltherapien der nächsten Generation handelt, die darauf ausgelegt ist, die Stammzellen von T-Zellen aufrechtzuerhalten und die Ausbreitung von CAR-T-Zellen im Körper zu fördern. Die T-Charge-Plattform wurde entwickelt, um die Notwendigkeit einer längeren In-vitro-Kultur zu reduzieren, wodurch T-Zellen ein größeres Proliferationspotenzial haben und erschöpfte T-Zellen reduziert werden.
Der herkömmliche Vorbereitungszyklus für CAR-T-Zellen dauert 2 bis 4 Wochen, aber die T-Charge-Plattform kann die Produktion von CAR-T-Zellen in weniger als 2 Tagen abschließen, die nach der Infusion in den Patienten eine erhebliche Proliferation erfahren können. Darüber hinaus beträgt die erforderliche Infusionsdosis für CAR-T-Zellprodukte, die über die T-Charge-Plattform entwickelt wurden, nur 1/10 bis 1/50 der bestehenden CAR-T-Zellprodukte.
Nach Abschluss der Zusammenarbeit mit Novartis wird LB2102 das erste Mal sein, dass Novartis die T-Charge-Plattform auf einen Zelltherapiekandidaten zur Behandlung solider Tumore anwendet.
Derzeit sind die zugelassenen Indikationen für die CAR-T-Zelltherapie hauptsächlich hämatologische Tumoren. Eine Person, die an der Forschung und Entwicklung von Immunzelltherapien beteiligt ist, wies einmal gegenüber Times Finance darauf hin, dass solide Tumoren sehr dicht sind, komplexe Mikroumgebungen aufweisen und es viele Arten solider Tumoren und eine hohe Heterogenität der Zielexpression gibt, was die Anwendung von CAR-T bei soliden Tumoren vor Herausforderungen gestellt hat.
DLL3 ist ein Mitglied der Notch-Signalweg-Ligandenfamilie, spielt eine Schlüsselrolle bei der Notch-Signalübertragung und wird bei kleinzelligem Lungenkrebs stark exprimiert. Daten von Yaorongyun zeigen, dass derzeit weltweit 17 Medikamente gegen DLL3 entwickelt werden, darunter Mono-/Doppelantikörper, ADCs und CAR-T.
Kleinzelliger Lungenkrebs macht etwa 15–20 % aller Lungenkrebserkrankungen aus. Es zeichnet sich durch ein schnelles Tumorwachstum aus und nur etwa ein Drittel der Patienten befinden sich bei der Diagnose im lokalisierten Stadium, während sich zwei Drittel der Patienten im ausgedehnten Stadium befinden. Die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im begrenzten Stadium beträgt etwa 16 bis 22 Monate, während die von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium nur 10 Monate nach der Behandlung beträgt.
Guowei Fang, wissenschaftlicher Leiter und Leiter der Geschäftsentwicklung bei Legend Biotech, sagte: „Wir glauben, dass LB2102 über ein innovatives CAR-Design und einen Panzerungsmechanismus verfügt, der seine Antitumoraktivität erhöhen kann. Präklinische Beweise deuten darauf hin, dass autologes CAR-T eine differenzierte Behandlungsoption für Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs sein könnte. Das einzigartige Kandidatendesign in LB2102 hat in Kombination mit der T-Charge-Plattform das Potenzial, Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs transformative Vorteile zu bringen.“