Staphylococcus aureus (SA) ist eine weit verbreitete bakterielle Infektion, bei der etwa 30 % der Menschen S. aureus-Kolonien in ihren Nasenhöhlen beherbergen. Obwohl normalerweise harmlos, ist Staphylococcus aureus eine Hauptursache für im Krankenhaus und ambulant erworbene Infektionen. Die Entwicklung eines Impfstoffs gegen SA hat großes Potenzial, die öffentliche Gesundheit zu verändern. Doch trotz vielversprechender Ergebnisse aus präklinischen Studien mit Mäusen waren alle Impfstoffkandidaten gegen SA in der Vergangenheit in klinischen Studien erfolglos.

Forscher der University of California, San Diego School of Medicine, lieferten kürzlich eine Erklärung für diese Diskrepanz.

In einer neuen Studie, die kürzlich in Cell Reports Medicine veröffentlicht wurde, testeten sie eine neue Hypothese: SA-Bakterien bringen den Körper dazu, nicht schützende Antikörper freizusetzen, wenn sie zum ersten Mal Menschen besiedeln oder infizieren. Bei einer anschließenden Impfung des Körpers werden diese nicht schützenden Antikörper bevorzugt zurückgerufen, wodurch der Impfstoff unwirksam wird.

Die Abbildung zeigt SA (goldene Kugel) und verschiedene Antigene und Antikörper. Das dominante Antigen (lila) veranlasst die SA, nicht schützende Antikörper (rot, mit violetter Spitze) zu produzieren. Diese nicht schützenden Antikörper konkurrieren mit den durch die Impfung produzierten Antikörpern (grün, mit violetten Spitzen). Impfstoffe, die auf subdominante Antigene (blau) abzielen, können dazu beitragen, mehr schützende Antikörper (grün mit blauen Spitzen) zu produzieren, wodurch der Impfstoff wirksamer wird. Quelle: JRCaldera/UC San Diego Health Sciences

SA hat eine einzigartige Beziehung zu Menschen. Obwohl es viele gefährliche gesundheitliche Komplikationen verursachen kann, einschließlich Wund- und Blutkreislaufinfektionen, ist dieses Bakterium auch ein normaler Teil eines gesunden menschlichen Mikrobioms und lebt bequem in der Nasenhöhle und der Haut.

„SA ist schon so lange beim Menschen, dass es gelernt hat, sowohl als kommensaler als auch als tödlicher Krankheitserreger zu fungieren“, sagte der leitende Autor George Liu, MD, Professor in der Abteilung für Pädiatrie an der UC San Diego School of Medicine. „Wenn wir einen wirksamen Impfstoff gegen SA entwickeln wollen, müssen wir die Strategien verstehen und überwinden, mit denen dieser Lebensstil aufrechterhalten wird.“

Forschungsergebnisse und Implikationen

Das Immunsystem setzt als Reaktion auf Moleküle (sogenannte Antigene), die es für fremd hält, schützende Antikörper frei. Diese Antikörper werden im Gedächtnis des Immunsystems gespeichert. Wenn das Immunsystem das nächste Mal auf dasselbe Antigen trifft, wird es sich im Allgemeinen an die vorherige Immunantwort erinnern, anstatt einen neuen Angriff zu starten.

„Dies ist ein wirksames System, das einen langfristigen Schutz gegen Krankheitserreger bieten kann, aber es funktioniert nur, wenn die anfängliche Immunantwort auf den Krankheitserreger tatsächlich schützend ist“, sagte Co-Erstautor J.R. Caldera, Ph.D., der seine Doktorarbeit in Lius Labor abgeschlossen hat. „Was SA einzigartig macht, ist, dass die Bakterien selbst Möglichkeiten haben, dem Immunsystem zu entkommen, sobald sie uns begegnen, und die Impfung verstärkt diese Umgehungsstrategien nur.“

Obwohl SA-Impfstoffe in klinischen Studien einseitig versagt haben, schneiden sie in präklinischen Studien an Mäusen im Allgemeinen gut ab. Um herauszufinden, warum, sammelten die Forscher Serum von gesunden Freiwilligen, quantifizierten und reinigten die Anti-SA-Antikörper in den Proben. Anschließend übertrugen sie diese Antikörper auf Mäuse, um deren eigene Schutzwirkung gegen SA zu untersuchen und zu untersuchen, wie sie die Wirksamkeit mehrerer klinisch getesteter SA-Impfstoffkandidaten beeinflussten.

Diese grafische Zusammenfassung zeigt den experimentellen Ansatz, mit dem Forscher die Immunantwort nach der Impfung mit dem SA-Impfstoff untersuchen. Impfstoffe, die gegen subdominante Antigene, wie z. B. von Bakterien produzierte Toxine, gerichtet sind, können einen besseren Schutz bieten als Impfstoffe, die gegen dominante Antigene gerichtet sind. Quelle: UC San Diego Health Sciences Division

Die Forscher fanden heraus, dass die Impfstoffe gegen Mäuse, denen menschliche Anti-SA-Antikörper injiziert wurden, und gegen Mäuse, die zuvor SA ausgesetzt waren, unwirksam waren. Bei Mäusen, die noch nie SA oder menschlichen Antikörpern ausgesetzt waren, wirkte der Impfstoff jedoch. Im Gegensatz zu früheren SA-Impfstoff-Mausstudien stimmen die Ergebnisse der Forscher mit dem Scheitern klinischer Studien überein, was darauf hindeutet, dass ihr experimentelles Modell dabei helfen kann, den Erfolg von SA-Impfstoffen in präklinischen Mausstudien vorherzusagen.

Herausforderungen und zukünftige Richtungen für die Impfstoffentwicklung

Darüber hinaus fanden sie heraus, dass spezifische Antikörper für die beobachteten Effekte verantwortlich waren. Antikörper, die die Zellwand von SA-Bakterien angreifen, auf denen die meisten aktuellen SA-Impfstoffe basieren, schützten Mäuse nicht vor einer SA-Infektion. Im Gegensatz dazu neutralisierten Antikörper, die gegen die von SA produzierten Toxine gerichtet waren, diese erfolgreich.

„Ein Krankheitserreger kann viele verschiedene Antigene haben, auf die das Immunsystem reagiert, aber es gibt eine Hierarchie, welche Antigene dominant sind“, sagte Co-Erstautor Dr. Chih Ming Tsai, ein Projektwissenschaftler in Lius Labor. „Die meisten Impfstoffe basieren auf dominanten Antigenen, um die stärkste Immunantwort hervorzurufen. Unsere Ergebnisse zeigen jedoch, dass für SA andere Regeln gelten und es vorteilhafter wäre, auf sogenannte subdominante Antigene abzuzielen, die zunächst schwache Immunantworten hervorrufen.“

Neben der Erforschung der Möglichkeit zukünftiger SA-Impfstoffe, die auf Neoantigene abzielen, sind die Forscher auch an einer tiefergehenden Frage interessiert: Warum sind die natürlichen Immunreaktionen des Menschen auf dieses Bakterium überhaupt so wirkungslos?

„Irgendwie ist SA in der Lage, unser Immunsystem auszutricksen, und wenn wir herausfinden, wie es unser Immunsystem austrickst, können wir bestehende SA-Impfstoffe verbessern und neue entwickeln“, sagte Liu. „Im weiteren Sinne deuten diese Ergebnisse auf eine völlig neue Möglichkeit hin, fehlgeschlagene Impfstoffe neu zu bewerten, mit Auswirkungen, die weit über dieses eine Bakterium hinausgehen könnten.“

Zusammengestellte Quelle: ScitechDaily