Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass intrinsisch ungeordnete Regionen (IDRs) von Proteinen für die Chromatinregulation und Genexpression von entscheidender Bedeutung sind. Mutationen in diesen IDRs können die Zellfunktion beeinträchtigen, insbesondere im menschlichen cBAF-Komplex. Den vorhandenen Lehrbüchern zufolge falten sich Proteine ​​in stabile dreidimensionale Formen, ähnlich wie Legosteine, die genau zu anderen biologischen Makromolekülen passen.

Eine neue Studie von Forschern der Princeton University, des Dana-Farber Cancer Institute und der University of Washington zeigt, dass Proteinaggregate (dargestellt in mikroskopischen Bildern) für den Genexpressionsprozess in Zellen von entscheidender Bedeutung sind und dass die Bildung von Aggregaten von intrinsisch ungeordneten Regionen des Proteins abhängt. Bildquelle: Amy Strom, Princeton University

Diese Beschreibung des biologischen Arbeitstiers Protein erzählt jedoch nicht die ganze Geschichte. Ungefähr die Hälfte aller Proteine ​​ist mit Ketten von Unordnungen durchsetzt, die als „intrinsisch ungeordnete Regionen“ (IDRs) bezeichnet werden.

Da IDRs eine dynamischere, formverändernde Geometrie aufweisen, glauben Biologen im Allgemeinen, dass sie nicht so genau zu anderen biologischen Makromolekülen passen wie ihre gefalteten Gegenstücke, und gehen daher davon aus, dass diese linearen Einheiten möglicherweise weniger zur Gesamtfunktion des Proteins beitragen.

Nun enthüllt eine multiinstitutionelle Zusammenarbeit, wie IDR einen Schlüsselaspekt der Zellbiologie steuert. Ihre kürzlich in der Fachzeitschrift Cell veröffentlichte Forschung ergab, dass IDRs besondere und wichtige Wechselwirkungen haben und eine zentrale Rolle bei der Chromatinregulation und der Genexpression spielen, die grundlegende Prozesse in jeder lebenden Zelle sind.

Die Forscher konzentrierten sich auf ungeordnete Regionen des menschlichen cBAF-Komplexes, einer Reihe von Mehrkomponentenproteinen im Zellkern, die dazu dienen, die dichten DNA-Knäuel innerhalb der Zelle, genannt Chromatin, zu öffnen, sodass Gene entlang der DNA exprimiert und in Proteine ​​umgewandelt werden können.

Mutationen in den IDRs von ARID1A und ARID1B in der Familie der cBAF-Untereinheiten kommen bei Krebs und neurologischen Entwicklungskrankheiten sehr häufig vor, und solche Mutationen deregulieren den Chromatin-Remodelling und die Genexpression, was darauf hindeutet, dass es sich bei den IDRs nicht um triviale Extras handelt.

Die Studie ergab insbesondere, dass IDRs kleine Tröpfchen, sogenannte Kondensate, bilden, die sich von der umgebenden Zellflüssigkeit trennen, ähnlich wie Öltröpfchen in Wasser. Durch spezielle Wechselwirkungen, die in diesen Kondensaten auftreten, können sich Proteine ​​und andere biologische Makromoleküle an bestimmten Orten ansammeln, um zelluläre Aktivitäten auszuführen.

Während Wissenschaftler gezeigt haben, dass Kondensate unzählige Aufgaben erfüllen können, war nicht bekannt, ob diese spezialisierten Tröpfchen irgendeine Rolle bei der Umgestaltung des Chromatins spielten oder ob ihre spezifischen Aminosäuresequenzen spezifische Funktionen hatten.

Forscher der Princeton University, des Dana-Farber Cancer Institute und der Washington University in St. Louis untersuchten gemeinsam die Auswirkungen verschiedener Mutationen in ARID1A/BIDRs auf die Fähigkeit des cBAF-Proteinkomplexes, Kondensate zu bilden und für die Genexpression erforderliche Partnerproteine ​​zu rekrutieren.

Einige der in der Studie identifizierten Mutationen wurden mit Krebs oder neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht. Die Ergebnisse geben Aufschluss darüber, wie diese Mutationen dazu führen, dass zelluläre Prozesse schiefgehen, und legen den Grundstein für neuartige Behandlungsstrategien.

„Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass intrinsisch ungeordnete Regionen von grundlegender Bedeutung für die Funktion eines wichtigen Chromatin-Remodelling-Komplexes, des cBAF-Komplexes, sind“, sagte Amy Strom, Co-Erstautorin der Studie. „Unsere Ergebnisse sollten für IDRs im Allgemeinen gelten und könnten erhebliche Auswirkungen darauf haben, wie Zellen alles erreichen, was sie tun.“

Strom ist Co-Erstautor der Studie zusammen mit Ajinkya Patil, einer ehemaligen Doktorandin an der Harvard Medical School. Strom ist Postdoktorand im Labor des Co-Erstautors Clifford Brangwynne, 1992er Professor am Department of Engineering der Princeton University und Direktor des Omen-Darling Institute for Bioengineering. Patil arbeitete im Labor von Co-Erstautor Cigall Kadoch, außerordentlicher Professor für pädiatrische Onkologie am Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School. Kadochs Labor konzentriert sich seit langem auf die Umgestaltung des Chromatins bei menschlicher Gesundheit und Krankheit.

„Das Ausmaß, in dem selbst geringfügige krankheitsbedingte Störungen in IDR-Sequenzen die Funktion dieses wichtigen Chromatin-Remodelers im Genom verändern, war überraschend und veranlasste uns, die Grundlage für spezifische Veränderungen in der Aminosäuresyntax zu untersuchen“, sagte Patil.

Branwyn sagte, sein Labor untersucht seit Jahren ungeordnete Sequenzen und ihre Rolle bei der Bildung von Kondensaten: „Intrinsisch ungeordnete Regionen finden sich im gesamten umfangreichen Proteinkatalog von Menschen und anderen Organismen und sie spielen eine zentrale Rolle in der Physiologie und bei Krankheiten, und wir beginnen gerade erst, sie zu verstehen.“

„Unsere Ergebnisse werfen nicht nur Licht auf den Mechanismus der cBAF-Chromatin-Remodelling-Komplexe, die eines der ersten Ziele in der Onkologie sind, sondern offenbaren auch die intrinsische Natur der Sequenzspezifität von IDR-Proteinsequenzen, die bisher kaum verstanden wurde. Diese Ergebnisse liefern eine wichtige neue Grundlage für die Behandlung von Kondensaten und ihren Komponenten“, sagte Cardocci.