Natürliche Killerzellen (NK) sind eine Art weißer Blutkörperchen, die eine wichtige Rolle im menschlichen Immunsystem spielen. Sie sind auf die Erkennung und Zerstörung virusinfizierter oder krebsartiger Zellen spezialisiert. Im Gegensatz zu anderen Immunzellen können NK-Zellen ohne vorherigen Kontakt mit Zielzellen funktionieren, was sie zu einer wichtigen ersten Verteidigungslinie gegen neue Bedrohungen macht.
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Tian Zhigang und Professor Peng Hui von der University of Science and Technology of China (USTC) an der Chinesischen Akademie der Wissenschaften (CAS) hat in Zusammenarbeit mit Professor Zhang Zemin von der Universität Peking die Veränderungen in natürlichen Killerzellen (NK) in verschiedenen Krebsarten und -geweben aufgeklärt. Sie identifizierten eine spezifische Subpopulation von NK-Zellen, die abnormale Antitumorfunktionen aufweisen und besonders in der Mikroumgebung des Tumors gedeihen. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in der Zeitschrift Cell veröffentlicht.
NK-Zellen, benannt nach ihrer Fähigkeit, Krebszellen direkt abzutöten, sind zu einem starken Konkurrenten in der Immuntherapie geworden und zeigen eine hervorragende Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutkrebs. Die Heterogenität von NK-Zellen mit unterschiedlichen Phänotypen und Funktionen in unterschiedlichen Gewebemikroumgebungen stellt jedoch ihre Anwendung bei der Behandlung solider Tumoren vor Herausforderungen.
Seit vielen Jahren untersuchen die Teams von Professor Tian und Professor Peng die Heterogenität von NK-Zellen in verschiedenen Geweben. In dieser Studie sammelten die Forscher einen umfangreichen Einzelzell-Transkriptomdatensatz über 24 Krebsarten, darunter insgesamt 1.223 Proben von 716 Patienten und 47 gesunden Personen. Zum ersten Mal identifizierten sie fünf verschiedene CD56brightCD16loNK-Zellsubtypen und neun CD56dimCD16hiNK-Zellsubtypen auf umfassender Pan-Krebs-Ebene. Die phänotypische und funktionelle Vielfalt dieser Isoformen wurde sorgfältig charakterisiert.
Durch die Integration dieses umfangreichen Datensatzes beobachteten die Forscher Präferenzen für die Zusammensetzung der NK-Zell-Subtypen bei verschiedenen Krebsarten. Bemerkenswerterweise zeigte die Verteilung der NK-Zell-Subtypen in Tumoren, angrenzenden Geweben und peripherem Blut signifikante Unterschiede. Mithilfe fortschrittlicher Bioinformatiktechniken stellten die Forscher fest, dass das RGS1-Gen in NK-Zellen, die kein Blut sind, stark exprimiert wird. Auf Transkriptionsebene zeigt RGS1 im Vergleich zu herkömmlichen geweberesidenten Markern eine signifikante Spezifität und Sensitivität.
Durch die Untersuchung der Mikroumgebung des Tumors fanden die Forscher eine Gruppe von DNAJB1+CD56dimCD16hiNK-Zellen, die stark mit Tumorproblemen angereichert waren. Die Analyse dieser Gruppe ergab einen dysfunktionalen Phänotyp mit verringerter Zytotoxizität, erhöhten inhibitorischen Rezeptoren und erhöhten Mengen an stressbedingten Proteinen. Dieser Subtyp wird als „tumorassoziierte NK-Zellen“ (TaNK-Zellen) bezeichnet und untergräbt das traditionelle Verständnis, dass eine höhere NK-Zellhäufigkeit für Krebspatienten von Vorteil ist. Im Gegensatz dazu weisen TaNK-Zellen einen starken Zusammenhang mit einer schlechten Prognose bei verschiedenen Krebsarten auf und sind deutlich resistent gegen Immuntherapie.
Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass LAMP3+ dendritische Zellen (DCs) Schlüsselregulatoren der NK-Zellfunktion sind. Die Analyse der räumlichen Verteilungsdaten zeigte, dass NK-Zellen, die sich in der Nähe von LAMP3+DCs befanden, eine abgeschwächte zytotoxische Aktivität aufwiesen. Diese Beobachtung legt nahe, dass LAMP3+DC eine abnormale Regulierung der NK-Zellfunktion in der Tumormikroumgebung ausüben könnte.