Hustensäfte sind oft „eklig und stark“, was darauf hindeutet, dass süßende Inhaltsstoffe die Wirksamkeit des Arzneimittels schwächen können. Im Fall von Krebs ist diese Süße eine Kette von Zuckermolekülen, die durch das Enzym Beta-1,4-Galactosyltransferase-3 (oder B4GALT3) an Proteine ​​gebunden werden. Forscher der Universität Kyoto und der Yokohama City University fanden heraus, dass ein Mangel an B4GALT3 bei Mäusen zu einem verringerten Tumorwachstum führte, was auf einen möglichen neuen Ansatz für die Krebsimmuntherapie hinweist. Untersuchungen zeigen, dass ein Mangel an B4GALT3 bei Mäusen das Tumorwachstum verlangsamt und die Immunantwort verändert, was auf neue Strategien zur Krebsbehandlung hindeutet.

Laut dem Krebsgenomatlas ist eine hohe Expression dieses Enzyms mit deutlich kürzeren Überlebensraten bei Patienten mit mehreren Immuntherapie-Krebsarten wie Neuroblastom, Gebärmutterhalskrebs und Blasenkrebs verbunden. Die spezifische Rolle von B4GALT3 in der Tumorimmunmikroumgebung (oder TIME) ist jedoch weiterhin unbekannt.

Schwach und stark immunogene Tumorzellen wurden subkutan in B4GALT3-Knockout- und Wildtyp-Mäuse transplantiert. Das Wachstum von Tumorzellen wurde bei Gen-Knockout-Mäusen deutlich gehemmt. Quelle: KyotoUJakeTobiyama/HengWei

Bahnbrechende Forschung zu B4GALT3 und Krebs

Jetzt hat ein Forschungsteam der Universität Kyoto und der Stadtuniversität Yokohama herausgefunden, dass Mäuse, denen B4GALT3 fehlt, das Tumorwachstum unterdrücken. Studien haben gezeigt, dass eine signifikante Verringerung der T-Zell-Oberflächenglykosylierung, einer Proteinmodifikation, mit einer Zunahme tumorinfiltrierender CD8+-Immunzellen korreliert.

„Bei B4GALT3-Knockout- oder KO-Mäusen haben wir das Potenzial der Manipulation der T-Zell-Oberflächenglykosylierung als neuen Ansatz zur Krebsimmuntherapie demonstriert“, sagte Heng Wei von der Kyoto University Graduate School of Medicine.

Durch die Reinigung von Membranproteinen und deren enzymatische Verdauung zur Anreicherung von Glykopeptiden konnte das Team die Position und Struktur von Glykanen (komplexe, stark verzweigte Zuckerketten) sowie die Anzahl der Glykoproteine ​​bestimmen. Die Rolle von Glykanen hat in der Forschung an Krebszellen, deren Proliferation und Metastasierung von ihren Wechselwirkungen mit der Mikroumgebung abhängt, große Aufmerksamkeit erregt.

Experimentelle Ergebnisse und zukünftige Richtungen

Das Forschungsteam transplantierte schwach immunogene und stark immunogene Tumorzellen in B4GALT3-Knockout-Mäuse bzw. Wildtyp-Mäuse, um das Wachstum von Tumorzellen nachzuweisen. Nur die Knockout-Mäuse hemmten das Wachstum hochimmunogener Tumorzellen.

Darüber hinaus können die vermehrten CD8+ T-Zellen in den Knockout-Mäusen die krebshemmenden Verbindungen Interferon-γ und GranzymeB absondern.

„Wir haben herausgefunden, dass der Verlust von B4GALT3 erhebliche Schwankungen in der Genexpression des Immunsystems verursacht, ein Befund, der die Richtung unserer nächsten Forschungsphase dramatisch verändert“, fügte Co-Autor Chie Naruse hinzu.

„Unser tiefes Verständnis der Rolle von Glykanen beim Fortschreiten des Krebses und bei der Immunantwort hat die Möglichkeit von B4GALT3-zentrierten Krebstherapien inspiriert“, sagte Teamleiter Masahide Asano.

Referenz: „Beta-1,4-Galactosyltransferase-3-Mangel unterdrückt immunogene Tumoren bei Mäusen“ von Heng Wei, Chie Naruse, Daisuke Takakura, Kazushi Sugihara, Xuchi Pan, Aki Ikeda, Nana Kawasaki und Masahide Asano. „Beta-1,4-Galactosyltransferase-3-Mangel unterdrückt das Wachstum immunogener Tumoren bei Mäusen“, 18. September 2023, „Frontiers in Immunology“.

DOI:10.3389/fimmu.2023.1272537