Ein Forschungsteam der Universität Genf in der Schweiz gab kürzlich bekannt, dass es ein neues künstliches Intelligenzsystem entwickelt hat, das das Risiko einer Tumormetastasierung und eines erneuten Auftretens durch die Analyse komplexer Genexpressionsmerkmale genau einschätzen kann. Es wird erwartet, dass es die personalisierten Diagnose- und Behandlungsergebnisse für Patienten mit verschiedenen Krebsarten deutlich verbessern wird.
Krebsmetastasen gehören nach wie vor zu den tödlichsten Aspekten der Krankheit, die biologischen Mechanismen dahinter sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Die Forscher wiesen darauf hin, dass einige Tumoren an der Primärstelle lokalisiert sein werden, während andere die Fähigkeit haben, sich im ganzen Körper auszubreiten. Die Erklärung dieses Unterschieds auf molekularer Ebene ist eine wichtige Voraussetzung für die Verbesserung von Behandlungsstrategien.
Diese Studie wurde von einem Team der Abteilung für Genetische Medizin und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf geleitet. In einer systematischen Analyse versuchten die Forscher anhand von Zellen in Tumoren von Darmkrebspatienten herauszufinden, welche Faktoren das Metastasierungsrisiko beeinflussen. Sie identifizierten nicht nur wichtige Einflussfaktoren im Zusammenhang mit der Metastasierung, sondern entdeckten auch eine Reihe von „Genexpressionssignaturen“, die die Neigung zur Metastasierung widerspiegeln können. Auf dieser Grundlage entwickelten sie ein KI-Tool namens Mangrove Gene Signatures (MangroveGS), um diese biologischen Informationen in quantitative Vorhersagen des Metastasierungsrisikos bei verschiedenen Krebsarten umzuwandeln.
Die Forschung wurde in der Zeitschrift Cell Reports veröffentlicht. Ariel Ruiz i Altaba, korrespondierender Autor des Artikels und Professor an der Medizinischen Fakultät der Universität Genf, erklärte, dass Krebs oft als „ungeordnete Zellproliferation“ beschrieben wird, ein genaueres Verständnis jedoch als „verzerrter Entwicklungsprozess“ gelten müsste. Aus dieser Sicht entwickeln sich Krebszellen nicht völlig zufällig, sondern reaktivieren durch Veränderungen auf genetischer und epigenetischer Ebene biologische Programme, die während der embryonalen oder frühen Organbildung hätten abgeschaltet werden sollen, und treiben so das Auftreten und Fortschreiten von Tumoren voran.
Das Forschungsteam betonte, dass die eigentliche Herausforderung darin besteht, diese verdrehte interne Logik zu „lesen“ und herauszufinden, welche Zellen sich vom Primärtumor „ablösen“ und in anderen Teilen des Körpers „neu beginnen“ werden. Derzeit sind die frühesten klinisch erkennbaren Anzeichen einer Metastasierung häufig das Auftreten zirkulierender Tumorzellen im Blut oder Lymphsystem. Bis zur Entdeckung dieser Zellen dürfte der Metastasierungsprozess jedoch vielerorts bereits in aller Stille begonnen haben.
Im Gegensatz dazu hat die wissenschaftliche Gemeinschaft zwar viel über die genetischen Mutationen gelernt, die die Entstehung von Primärtumoren vorantreiben, es gelang jedoch nur langsam, eine einzige genetische Veränderung zu finden, die erklärt, warum einige Krebszellen den Tumor verlassen, während andere an Ort und Stelle bleiben. Die Schwierigkeit besteht laut Ruiz i Altaba darin, dass „um die molekulare Identität einer Zelle vollständig zu charakterisieren, sie destruktiv analysiert werden muss; um ihr wahres Verhalten zu beobachten, muss sie jedoch am Leben gehalten werden.“
Um diesen Widerspruch aufzulösen, isolierte das Forscherteam einzelne Zellen aus Darmkrebstumoren, klonte sie und kultivierte sie in vitro. Diese aus demselben Tumor stammenden klonalen Zellen wurden dann in In-vitro-Systemen und Mausmodellen auf ihre Fähigkeit untersucht, biologische Barrieren zu überwinden und Metastasen zu bilden. Die Forscher maßen die Aktivitätsniveaus von Hunderten von Genen in etwa 30 geklonten Zellen aus zwei primären Dickdarmtumoren und stellten fest, dass es deutliche Genexpressionsgradienten zwischen verschiedenen Zellklonen gab, und diese Gradienten standen in signifikantem Zusammenhang mit der Migrationsfähigkeit der Zellen.
Dieser Befund weist auch auf eine wichtige Schlussfolgerung hin: Das Metastasierungsrisiko kann nicht einfach durch die Eigenschaften einzelner Zellen bestimmt werden, sondern hängt vom kollektiven Verhalten und den Interaktionen einer Gruppe „verwandter“ Krebszellen innerhalb des Tumors ab.
Im Hinblick auf die Algorithmenkonstruktion integrierte das Forschungsteam die oben genannten Genexpressionssignaturen in MangroveGS, ein in Genf entwickeltes KI-Modell. Aravind Srinivasan, ein Doktorand, der an der Forschung beteiligt war, sagte, dass die herausragende Innovation dieses Tools darin besteht, dass es nicht auf ein paar Markergenen beruht, sondern Dutzende oder sogar Hunderte verschiedener Gensignaturen gleichzeitig verwendet, was die Beeinträchtigung der Ergebnisse durch individuelle Unterschiede oder Schwankungen einzelner Signalwege erheblich reduziert und die Vorhersage robuster und zuverlässiger macht.
Nach Abschluss der Schulung lag die Genauigkeit von MangroveGS bei der Vorhersage von Metastasierung und Wiederauftreten bei Darmkrebspatienten bei nahezu 80 % und war damit deutlich besser als bei mehreren vorhandenen Vorhersagetools. Noch überraschender war, dass das Team herausfand, dass diese ursprünglich bei Dickdarmkrebs identifizierten Genexpressionssignaturen auch auf andere Krebsarten wie Magenkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs usw. übertragen werden können, um deren Metastasierungspotenzial effektiv vorherzusagen, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise eine gemeinsame molekulare Sprache in den Metastasierungsmechanismen verschiedener solider Tumoren gibt.
Die Forscher gehen davon aus, dass MangroveGS in naher Zukunft in routinemäßige klinische Arbeitsabläufe integriert wird. Für Patienten müssen Ärzte lediglich routinemäßig Tumorgewebeproben entnehmen, die Zellen in den Proben im Krankenhaus analysieren und genetisch sequenzieren und diese Daten dann in das System eingeben. Schon erstellt MangroveGS einen quantitativen Metastasierungsrisiko-Score. Über das verschlüsselte Mangrove-Portal können relevante Ergebnisse an Onkologen und Patienten übermittelt werden, wodurch Datenanonymität und -sicherheit gewährleistet werden.
Das Team ist davon überzeugt, dass die klinische Bedeutung solcher Tools über die Verbesserung der Risikobewertung selbst hinausgeht. Einerseits soll es Ärzten dabei helfen, eine Überbehandlung von Patienten mit geringem Risiko zu vermeiden und so unnötige Nebenwirkungen und medizinische Kosten zu reduzieren. Andererseits können bei Personen, bei denen ein hohes Risiko besteht, die Häufigkeit der Überwachung und die Intensität der Behandlung entsprechend erhöht werden, um die Chance auf eine frühzeitige Intervention zu erhöhen. Gleichzeitig kann die Einführung solcher Risikostratifizierungsinstrumente bei der Gestaltung klinischer Studien auch die Rekrutierung von Probanden optimieren, die Anzahl der erforderlichen Freiwilligen verringern, die statistische Aussagekraft der Studie verbessern und den potenziellen Nutzen für die Patientengruppen priorisieren, die neue Behandlungen am meisten benötigen.
Das Forschungsteam gab an, dass der nächste Schritt die Validierung der Anwendbarkeit von MangroveGS in einer größeren, multizentrischen Kohorte und die weitere Erforschung der spezifischen biologischen Wege hinter diesen Genexpressionssignaturen umfassen wird, um neue therapeutische Ziele zu entdecken und präzisere Interventionsstrategien zur Blockierung der Krebsmetastasierung bereitzustellen.